用作激酶抑制剂的噻唑或噻二唑取代的吡啶基化合物

摘要

本发明涉及具有下式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐，其中X为N或C-R⁷，用作激酶调节剂，包括IRAK-4的调节。

主权项

具有下式的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中X为N或C‑R⁷；R为R¹、卤素、氰基、硝基、‑O‑R¹、‑C(＝O)‑R¹、‑C(＝O)O‑R¹、‑C(＝O)NR¹¹‑R¹、‑S(＝O)₂‑R¹、‑NR¹¹C(＝O)‑R¹、‑NR¹¹C(＝O)NR¹¹R¹、‑NR¹¹C(＝O)O‑R¹、‑NR¹¹S(＝O)₂R¹或‑NR¹¹‑R¹；R¹为经0‑4个R^1a取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、经0‑3个R^1a取代的C_2‑6烯基、经0‑3个R^1a取代的C_2‑6炔基、经0‑3个R^1a取代的C_3‑10环烷基、经0‑3个R^1a取代的C_6‑10芳基、经0‑3个R^1a取代的含有选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂环、经0‑3个R^1a取代的含有选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂芳基；R^1a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CN、NO₂、‑(CH₂)_rOR^b、‑(CH₂)_rSR^b、‑(CH₂)_rC(O)R^b、‑(CH₂)_rC(O)OR^b、‑(CH₂)_rOC(O)R^b、‑(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、‑(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、‑S(O)R^c、‑S(O)₂R^c、经0‑2个R^a取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、经0‑3个R^a取代的‑(CH₂)_r‑3‑14元碳环或经0‑3个R^a取代的‑(CH₂)_r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子和选自N、O和S(O)_p的1‑4个杂原子；R²为经0‑4个R^2a取代的C_6‑10芳基、经0‑4个R^2a取代的含有选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂环、经0‑4个R^2a取代的含有选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂芳基；R^2a在各情况下独立地选自氢、＝O、卤素、OCF₃、CN、NO₂、‑(CH₂)_rOR^b、‑(CH₂)_rSR^b、‑(CH₂)_rC(O)R^b、‑(CH₂)_rC(O)OR^b、‑(CH₂)_rOC(O)R^b、‑(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、‑(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、‑S(O)R^c、‑S(O)₂R^c、经0‑2个R^a取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、经0‑1个R^a取代的‑(CH₂)_r‑3‑14元碳环或经0‑2个R^a取代的‑(CH₂)_r‑5‑7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)_p的1‑4个杂原子；R³为经0‑3个R^3a取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、经0‑3个R^3a取代的C_2‑6烯基、经0‑3个R^3a取代的C_2‑6炔基、经0‑3个R^3a取代的C_3‑10环烷基、经0‑3个R^3a取代的C_6‑10芳基、经0‑3个R^3a取代的含有选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂环或经0‑3个R^3a取代的含有选自N、O和S的1‑4个杂原子的5‑10元杂芳基；R^3a为氢、＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CN、NO₂、‑(CH₂)_rOR^b、‑(CH₂)_rSR^b、‑(CH₂)_rC(O)R^b、‑(CH₂)_rC(O)OR^b、‑(CH₂)_rOC(O)R^b、‑(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、‑(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、‑S(O)R^c、‑S(O)₂R^c、经0‑2个R^a取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、经0‑1个R^a取代的‑(CH₂)_r‑3‑14元碳环或经0‑1个R^a取代的‑(CH₂)_r‑5‑7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)_p的1‑4个杂原子；R⁴和R⁵独立地选自氢、经0‑1个R^f取代的C_1‑4烷基、经0‑3个R^d取代的(CH₂)‑苯基和‑(CH₂)‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子和选自N、O和S(O)_p的1‑4个杂原子；R⁶和R⁷在各情况下独立地选自氢、＝O、F、Cl、Br、OCF₃、CN、NO₂、‑(CH₂)_rOR^b、‑(CH₂)_rSR^b、‑(CH₂)_rC(O)R^b、‑(CH₂)_rC(O)OR^b、‑(CH₂)_rOC(O)R^b、‑(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、‑(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、‑S(O)R^c、‑S(O)₂R^c、经0‑2个R^a取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、经0‑3个R^a取代的‑(CH₂)_r‑3‑14元碳环或经0‑3个R^a取代的‑(CH₂)_r‑5‑7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)_p的1‑4个杂原子，前提是R⁶和R⁷不都为氢；R¹¹在各情况下独立地为R^e、经0‑1个R^f取代的C_1‑4烷基、经0‑3个R^d取代的CH₂‑苯基或经0‑3个R^d取代的‑(CH₂)‑5‑7元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基各自包含碳原子和选自N、O和S(O)_p的1‑4个杂原子；或者，R¹¹和在相同氮原子上的另一个R¹¹、R¹或R²一起可连接形成任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或4‑(C_1‑6烷基)哌嗪基；R^a为R^d、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CHF₂、CN、NO₂、‑(CH₂)_rOR^b、‑(CH₂)_rSR^b、‑(CH₂)_rC(O)R^b、‑(CH₂)_rC(O)OR^b、‑(CH₂)_rOC(O)R^b、‑(CH₂)_rNR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rC(O)NR¹¹R¹¹、‑(CH₂)_rNR^bC(O)R^c、‑(CH₂)_rNR^bC(O)OR^c、‑NR^bC(O)NR¹¹R¹¹、‑S(O)_pNR¹¹R¹¹、‑NR^bS(O)_pR^c、‑S(O)R^c、‑S(O)₂R^c、经0‑1个R^f取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、‑(CH₂)_r‑3‑14元碳环或‑(CH₂)_r‑5‑7元杂环，所述杂环包含碳原子和选自N、O和S(O)_p的1‑4个杂原子；或者在相邻碳原子上的或在相同碳原子的两个R^a形成式‑O‑(CH₂)_n‑O‑或‑O‑CF₂‑O‑的环状缩醛，其中n选自1或2；R^b为R^e、经0‑2个R^d取代的C_1‑6烷基、C_1‑6卤代烷基、经0‑2个R^d取代的C_3‑6环烷基或经0‑3个R^d取代的(CH₂)_r‑苯基；R^c为经0‑1个R^f取代的C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基或经0‑3个R^f取代的(CH₂)_r‑苯基；R^d为氢、F、Cl、Br、OCF₃、CF₃、CN、NO₂、‑OR^e、‑(CH₂)_rC(O)R^c、‑NR^eR^e、‑NR^eC(O)OR^c、C_1‑6烷基或经0‑3个R^f取代的(CH₂)_r‑苯基；R^e选自氢、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基和经0‑3个R^f取代的(CH₂)_r‑苯基；R^f为氢、卤素、NH₂、OH或O(C_1‑6烷基)；p为0、1或2；r为0、1、2、3或4；和m为0、1或2。