| 发明名称 | 促性腺激素释放激素受体拮抗剂、其制备方法和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物 | ||
| 摘要 | 本发明提供了促性腺激素释放激素受体拮抗剂和包含该促性腺激素释放激素受体拮抗剂的药物组合物，其可用于预防或治疗性激素相关疾病，如子宫内膜异位症、闭经、月经不调、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、多囊卵巢病、红斑狼疮、多毛症、性早熟、矮小症、痤疮、脱发、性腺激素依赖性肿瘤、产生促性腺激素的垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前期综合征、良性前列腺增生、避孕和不育，以及阿尔茨海默病。 | ||
| 申请公布号 | CN104136441A | 申请公布日期 | 2014.11.05 |
| 申请号 | CN201380011513.6 | 申请日期 | 2013.02.28 |
| 申请人 | SK化学公司 | 发明人 | 金善美;金载善;李珉姬;李素英;李峰镛;申瑛娥;朴依善;李晶娥;韩敏永;安才承;俞兑暻;金薰泽 |
| 分类号 | C07D491/02(2006.01)I;C07D491/107(2006.01)I;A61K31/527(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I | 主分类号 | C07D491/02(2006.01)I |
| 代理机构 | 北京路浩知识产权代理有限公司 11002 | 代理人 | 谢顺星;张晶 |
| 主权项 | 式(I)的化合物，或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐：<img file="FDA0000561573120000011.GIF" wi="989" he="491" />其中，A为CR<sub>8a</sub>R<sub>8b</sub>、O、S或NR<sub>9</sub>；R<sub>1</sub>和R<sub>2</sub>可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基或‑(CR<sub>1a</sub>R<sub>1b</sub>)<sub>s</sub>‑R<sub>12</sub>；R<sub>3a</sub>和R<sub>3b</sub>可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷硫基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基氨基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、‑COOR<sub>13</sub>或‑CONR<sub>13</sub>R<sub>14</sub>；R<sub>3a</sub>和R<sub>3b</sub>和与其连接的碳原子一同形成同素环、取代的同素环、杂环或取代的杂环；或者R<sub>3a</sub>和与其键合的碳，连同R<sub>1</sub>和与其键合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环；R<sub>4</sub>为‑(CR<sub>9a</sub>R<sub>9b</sub>)<sub>r</sub>‑Z‑Y；n为整数2、3或4；s为整数1、2、3或4；r为整数0、1或2；Z代表直接键或‑O‑、‑S‑、‑NR<sub>11</sub>‑、‑SO‑、‑SO<sub>2</sub>‑、‑OSO<sub>2</sub>‑、‑SO<sub>2</sub>O‑、‑SO<sub>2</sub>NR<sub>11</sub>‑、‑NR<sub>11</sub>SO<sub>2</sub>‑、‑CO‑、‑COO‑、‑OCO‑、‑CONR<sub>11</sub>‑、‑NR<sub>11</sub>CO‑、‑NR<sub>11</sub>CONR<sub>11a</sub>‑、‑OCONR<sub>11</sub>‑或‑NR<sub>11</sub>COO‑；Y为氢、卤素、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基或取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基；R<sub>6</sub>为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基或取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基；R<sub>9</sub>为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基或(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)酰基；R<sub>12</sub>为‑CO<sub>2</sub>R<sub>13</sub>、‑COOH或酸等排物；R<sub>1a</sub>和R<sub>1b</sub>可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)酰基、羟基、卤素、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷硫基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基氨基、‑COOR<sub>13</sub>‑或CONR<sub>13</sub>R<sub>14</sub>‑；或者R<sub>1a</sub>和R<sub>1b</sub>与其所连接的原子一同独立地形成同素环、取代的同素环、杂环或取代的杂环；R<sub>5a</sub>、R<sub>5b</sub>、R<sub>7a</sub>、R<sub>7b</sub>、R<sub>8a</sub>和R<sub>8b</sub>可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)酰基、羟基、氨基、卤素、氰基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、取代的(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)芳基、取代的(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷硫基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基氨基、‑COOR<sub>13</sub>或者‑CONR<sub>14</sub>R<sub>15</sub>；并且R<sub>9a</sub>、R<sub>9b</sub>、R<sub>11</sub>、R<sub>11b</sub>、R<sub>13</sub>、R<sub>14</sub>和R<sub>15</sub>可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基或(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基；其中，杂环(heterocyclic ring)、杂环(hetercycle)、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有选自N、O和S的至少一个杂原子；并且“取代的”意指用选自下组的至少一个取代基进行替换：卤素、乙炔、乙烯基、羟基、氰基、硝基、氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基氨基、二(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基氨基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷氧基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷硫基、卤代(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、‑NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、‑NR<sub>a</sub>C(＝O)R<sub>b</sub>、‑NR<sub>a</sub>C(＝O)NR<sub>a</sub>OR<sub>b</sub>、‑NR<sub>a</sub>C(＝O)NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、‑NR<sub>a</sub>C(＝O)OR<sub>b</sub>、‑NR<sub>a</sub>SO<sub>2</sub>R<sub>b</sub>、‑C(＝O)R<sub>a</sub>、‑C(＝O)OR<sub>a</sub>、‑OC(＝O)R<sub>a</sub>、‑C(＝O)NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、‑OC(＝O)NR<sub>a</sub>R<sub>b</sub>、‑OR<sub>a</sub>、‑SR<sub>a</sub>、‑SOR<sub>a</sub>、‑S(＝O)<sub>2</sub>R<sub>a</sub>、‑OS(＝O)<sub>2</sub>R<sub>a</sub>和‑S(＝O)<sub>2</sub>OR<sub>a</sub>、其中R<sub>a</sub>和R<sub>b</sub>可以是相同或不同的，其各自独立地为氢、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、卤代(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基、(C<sub>6</sub>‑C<sub>12</sub>)芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂芳基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环、(C<sub>1</sub>‑C<sub>20</sub>)杂环基(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基或‑(CH<sub>2</sub>)<sub>z</sub>C(＝O)R<sub>c</sub>，z为整数1、2、3或4，且R<sub>c</sub>为羟基、(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷基、(C<sub>3</sub>‑C<sub>10</sub>)环烷基或(C<sub>1</sub>‑C<sub>10</sub>)烷氧基。 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