作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物

摘要

公开了抑制抗凋亡Bcl-xL蛋白的活性的式(I)的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病期间表达Bcl-xL蛋白的疾病，例如癌症的方法；X是杂芳基；Y¹是亚苯基或亚杂芳基；L¹是连接基；Y²是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；Z¹是C(O)OR⁹、C(O)N¹⁰R¹¹、C(O)R¹¹、NR¹⁰C(O)R¹¹，等。

主权项

具有式(I)的化合物或其治疗上可接受的盐，其中X是杂芳基；其中X所示的杂芳基任选被一个、两个、三个或四个R⁴取代；Y¹是亚苯基或C_5‑6亚杂芳基；任选与一个或两个选自C_3‑8环烷烃、C_3‑8环烯烃、苯、C_5‑6杂芳烃、C_3‑8杂环烷烃和C_3‑8杂环烯烃的环稠合；其中Y¹任选被一个、两个、三个或四个独立地选自R⁵、OR⁵、SR⁵、S(O)R⁵、SO₂R⁵、C(O)R⁵、CO(O)R⁵、OC(O)R⁵、OC(O)OR⁵、NH₂、NHR⁵、N(R⁵)₂、NHC(O)R⁵、NR⁵C(O)R⁵、NHS(O)₂R⁵、NR⁵S(O)₂R⁵、NHC(O)OR⁵、NR⁵C(O)OR⁵、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁵、NHC(O)N(R⁵)₂、NR⁵C(O)NHR⁵、NR⁵C(O)N(R⁵)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR⁵、C(O)N(R⁵)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR⁵、C(O)NHSO₂R⁵、C(O)NR⁵SO₂R⁵、SO₂NH₂、SO₂NHR⁵、SO₂N(R⁵)₂、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N₅、NO₂、F、Cl、Br和I的取代基取代；L¹选自(CR⁶R⁷)_q、(CR⁶R⁷)_s‑O‑(CR⁶R⁷)_r、(CR⁶R⁷)_s‑C(O)‑(CR⁶R⁷)_r、(CR⁶R⁷)_s‑S‑(CR⁶R⁷)_r、(CR⁶R⁷)_s‑S(O)₂‑(CR⁶R⁷)_r、(CR⁶R⁷)_s‑NR^6AC(O)‑(CR⁶R⁷)_r、(CR⁶R⁷)_s‑C(O)NR^6A‑(CR⁶R⁷)_r、(CR⁶R⁷)_s‑NR^6A‑(CR⁶R⁷)_r、(CR⁶R⁷)_s‑S(O)₂NR^6A‑(CR⁶R⁷)_r和(CR⁶R⁷)_s‑NR^6AS(O)₂‑(CR⁶R⁷)_r；Y²是C_8‑14环烷基、C_8‑14环烯基、C_8‑14杂环烷基或C_8‑14杂环烯基；任选与一个或两个选自C_3‑8环烷烃、C_3‑8环烯烃、苯、C_5‑6杂芳烃、C_3‑8杂环烷烃和C_3‑8杂环烯烃的环稠合；其中Y²任选被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自R⁸、OR⁸、SR⁸、S(O)R⁸、SO₂R⁸、C(O)R⁸、CO(O)R⁸、OC(O)R⁸、OC(O)OR⁸、NH₂、NHR⁸、N(R⁸)₂、NHC(O)R⁸、NR⁸C(O)R⁸、NHS(O)₂R⁸、NR⁸S(O)₂R⁸、NHC(O)OR⁸、NR⁸C(O)OR⁸、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR⁸、NHC(O)N(R⁸)₂、NR⁸C(O)NHR⁸、NR⁸C(O)N(R⁸)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR⁸、C(O)N(R⁸)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR⁸、C(O)NHSO₂R⁸、C(O)NR⁸SO₂R⁸、SO₂NH₂、SO₂NHR⁸、SO₂N(R⁸)₂、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N₃、NO₂、F、Cl、Br和I的取代基取代；Z¹选自C(O)OR⁹、C(O)NR¹⁰R¹¹、C(O)R¹¹、NR¹⁰C(O)R¹¹、NR¹⁰C(O)NR¹⁰R¹¹、OC(O)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰C(O)OR⁹、C(=NOR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰C(=NCN)NR¹⁰R¹¹、NR¹⁰S(O)₂NR¹⁰R¹¹、S(O)₂R⁹、S(O)₂NR¹⁰R¹¹、N(R¹⁰)S(O)₂R¹¹、NR¹⁰C(=NR¹¹)NR¹⁰R¹¹、C(=S)NR¹⁰R¹¹、C(=NR¹⁰)NR¹⁰R¹¹、卤素、NO₂和CN；或Z¹选自R¹在每次出现时独立地选自卤素、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基和C_1‑6卤代烷基；R²在每次出现时独立地选自氘、卤素、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基和C_1‑6卤代烷基；连接到相同碳原子上的两个R²与所述碳原子一起任选形成选自杂环烷基、杂环烯基、环烷基和环烯基的环；R³在每次出现时独立地选自卤素、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基和C_1‑6卤代烷基；R⁴在每次出现时独立地选自NR¹²R¹³、OR¹²、CN、NO₂、卤素、C(O)OR¹²、C(O)NR¹²R¹³、NR¹²C(O)R¹³、NR¹²S(O)₂R¹⁴、NR¹²S(O)R¹⁴、S(O)₂R¹⁴、S(O)R¹⁴和R¹⁴；R⁵在每次出现时独立地选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、C_1‑6羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；R^6A独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基和C_1‑6卤代烷基；R⁶和R⁷在每次出现时各自独立地选自氢、R¹⁵、OR¹⁵、SR¹⁵、S(O)R¹⁵、SO₂R¹⁵、C(O)R¹⁵、CO(O)R¹⁵、OC(O)R¹⁵、OC(O)OR¹⁵、NH₂、NHR¹⁵、N(R¹⁵)₂、NHC(O)R¹⁵、NR¹⁵C(O)R¹⁵、NHS(O)₂R¹⁵、NR¹⁵S(O)₂R¹⁵、NHC(O)OR¹⁵、NR¹⁵C(O)OR¹⁵、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁵、NHC(O)N(R¹⁵)₂、NR¹⁵C(O)NHR¹⁵、NR¹⁵C(O)N(R¹⁵)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁵、C(O)N(R¹⁵)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR¹⁵、C(O)NHSO₂R¹⁵、C(O)NR¹⁵SO₂R¹⁵、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁵、SO₂N(R¹⁵)₂、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N₃、NO₂、F、Cl、Br和I；R⁸在每次出现时独立地选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R⁸ C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基和C_1‑6卤代烷基任选被一个、两个、三个、四个、五个或六个独立地选自R¹⁶、OR¹⁶、SR¹⁶、S(O)R¹⁶、SO₂R¹⁶、C(O)R¹⁶、CO(O)R¹⁶、OC(O)R¹⁶、OC(O)OR¹⁶、NH₂、NHR¹⁶、N(R¹⁶)₂、NHC(O)R¹⁶、NR¹⁶C(O)R¹⁶、NHS(O)₂R¹⁶、NR¹⁶S(O)₂R¹⁶、NHC(O)OR¹⁶、NR¹⁶C(O)OR¹⁶、NHC(O)NH₂、NHC(O)NHR¹⁶、NHC(O)N(R¹⁶)₂、NR¹⁶C(O)NHR¹⁶、NR¹⁶C(O)N(R¹⁶)₂、C(O)NH₂、C(O)NHR¹⁶、C(O)N(R¹⁶)₂、C(O)NHOH、C(O)NHOR¹⁶、C(O)NHSO₂R¹⁶、C(O)NR¹⁶SO₂R¹⁶、SO₂NH₂、SO₂NHR¹⁶、SO₂N(R¹⁶)₂、CO(O)H、C(O)H、OH、CN、N₃、NO₂、F、Cl、Br和I的取代基取代；其中R⁸芳基、杂环基、环烷基和环烯基任选被一个、两个或三个独立地选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、NH₂、C(O)NH₂、SO₂NH₂、C(O)H、(O)、OH、CN、NO₂、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br和I的取代基取代；R⁹选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、环烷基、苯基和(CH₂)_1‑4苯基；且R¹⁰和R¹¹在每次出现时各自独立地选自氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑6环烷基、C_1‑6卤代烷基、苯基和(CH₂)_1‑4‑苯基；或R¹⁰和R¹¹，或R¹⁰和R⁹，与各自所连接的原子一起结合形成杂环基；R^k在每次出现时独立地选自C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7杂环烷基、C_3‑7环烷基和C_1‑6卤代烷基；R¹²和R¹³在每次出现时各自独立地选自氢、C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4卤代烷基和(CH₂)_1‑4苯基；R¹⁴在每次出现时独立地选自C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基和C_1‑4卤代烷基；R¹²和R¹³，或R¹²和R¹⁴，在每次出现时，与各自所连接的原子一起，任选结合形成杂环基；R¹⁵在每次出现时独立地选自C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4羟烷基、芳基、杂环基、环烷基和环烯基；其中R¹⁵ C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4卤代烷基和C_1‑4羟烷基任选被一个、两个或三个独立地选自O‑(C_1‑4烷基)、NH₂、C(O)NH₂、SO₂NH₂、C(O)H、C(O)OH、(O)、OH、CN、NO₂、OCF₃、OCF₂CF₃、F、Cl、Br和I的取代基取代；R¹⁶在每次出现时独立地选自C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4羟烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基、环烷基和环烯基；其中R¹⁶ C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4卤代烷基和C_1‑4羟烷基任选被一个独立地选自OCH₃、OCH₂CH₂OCH₃和OCH₂CH₂NHCH₃的取代基取代；q是1、2或3；s是0、1、2或3；r是0、1、2或3；其中s和r之和是0、1或2；m是0、1、2或3；n是0、1、2、3、4、5或6；且p是0、1或2。