一种工业半合成紫杉醇的方法

摘要

本发明是一种工业半合成紫杉醇的方法。a)使用高效专一性催化剂CeCl3.6H2O乙酰化10位的羟基，反应得到巴卡亭III，b)使用氯甲酸三氯乙酯保护C-7位的羟基，得到C-7位保护的巴卡亭III，c)将第二步反应得到的7位保护的巴卡亭III与(4S，5R)-3-苯甲酰基2(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸酯化反应得到以下衍生物，d)将(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的环状侧链的呃唑环开环并且同步脱除7位的保护基得到紫杉醇。本发明的合成方法打破了先保护7位羟基再乙酰化10位羟基的传统，反应时间较快，副产物较少，单步反应收率达到了90％，且各步反应均在常压、不需要惰性气体保护的条件下进行，非常适合于工业化生产。

主权项

1.一种工业半合成紫杉醇的方法，其特征在于按以下步骤进行：a)使用催化剂CeCl₃或CeCl₃.6H₂O乙酰化10位的羟基，反应得到巴卡亭III，b)使用氯甲酸三氯乙酯保护C-7位的羟基，得到C-7位保护的巴卡亭III，c)将第二步反应得到的7位保护的巴卡亭III与(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸酯化反应得到以下衍生物，d)将(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的环状侧链的呃唑环开环并且同步脱除7位的保护基得到紫杉醇，在1)步骤中使用催化剂CeCl₃乙酰化10位的羟基反应得到巴卡亭III的具体步骤和工艺条件为：将10-DAB溶于13-23倍的无水四氢呋喃中，磁力搅拌溶解后加入催化剂CeCl₃或CeCl₃.6H₂O，用量为10-DAB重量的0.05-0.15倍，再加入乙酸酐，乙酸酐的量为10-DAB重量的2.5-6倍，室温条件下搅拌反应1-3小时，反应完全后，将反应液倒入冰水中静置，白色的颗粒结晶析出，用玻沙漏斗抽滤，干燥后，得到巴卡亭III；在2)步骤中使用氯甲酸三氯乙酯保护C-7位的羟基得到C-7位保护的巴卡亭III的具体步骤和工艺条件为：将巴卡亭III溶于15-35倍量的无水二氯甲烷中，搅拌溶解后加入巴卡亭III重量0.5-0.8倍的无水吡啶，0.5-1.5倍的氯甲酸三氯乙酯，于0-20℃下反应1-2小时，TLC检测反应完全，向反应瓶中加入冰水停止反应，有机相用5％的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，45℃下减压浓缩得到7位保护的巴卡亭III；在3)步骤中制备(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的具体步骤和工艺条件为：将7位保护的巴卡亭III溶于其重量15-35倍的无水二氯甲烷中，室温条件下磁力搅拌溶解后，加入7位保护的巴卡亭III重量0.5-0.7倍的(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉羧酸、0.02-0.04倍的4-二甲氨基吡啶，和0.5-0.8倍的N，N-二环己基碳二亚胺，反应10-50分钟反应完全，加入水停止反应，将反应液与水的混合液继续搅拌30分钟后转移至分液漏斗中萃取，二氯甲烷相用5％的盐酸洗三次，再用饱和碳酸钠洗，最后用饱和的食盐水洗涤，所得二氯甲烷溶液加入无水硫酸钠干燥，过滤，在45℃下减压浓缩得到近白色目标产物；4)步骤的水解过程是将(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III的环状侧链的呃唑环开环并且同步脱除7位的保护基得到紫杉醇的具体步骤和工艺条件为：将(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III溶于其重量6-12倍量的丙酮中，加入(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III重量1-1.5倍量的10％的盐酸，5-25℃条件下，磁力搅拌反应1-3小时，再用弱碱溶液中和反应液，使反应液的pH值为5-6，加入(4S，5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4苯基-5-恶唑啉巴卡亭III重量10-15倍的冰乙酸和1.5-3倍的锌粉，继续反应1-3小时，结束反应后滤去锌粉，将反应液倒入反应液5被体积的冰水中，自然静置2小时，得到白色的颗粒状结晶，过滤后得到紫杉醇粗品，经干燥得到紫杉醇。