一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，包括：将叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，加入4A分子筛，室温搅拌20~24小时，得到亚胺基中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ与吡啶溶解于二氯甲烷，滴加乙酰氧基乙酰氯，搅拌反应，重结晶得到氮杂环丁酮中间体Ⅱa和Ⅱb；然后溶解于乙酸乙酯中，加入石油醚，搅拌5~10小时，得到Ⅱa；最后将Ⅱa溶于氢氧化钾溶液，水解二氯甲烷提取，干燥后加入三乙基氯硅烷，反应后，减压除去二氯甲烷，得到Ⅲ。本发明选用苯甲醛和叔丁氧羰基胺为起始原料合成亚胺中间体Ⅰ，大大缩短了后续的处理步骤，得到的目标产物纯度达97.5%以上，且制备过程易于操作，成本低，具有良好的经济效益，适合工业化生产。

主权项

一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法，包括：（1）将摩尔比0.5~1：1的叔丁氧羰基胺与苯甲醛混合溶解于四氢呋喃中，按叔丁氧羰基胺：4A分子筛=1mol：150~200g加入4A分子筛，氮气保护下室温搅拌20~24小时，减压除去四氢呋喃，得到亚胺基中间体Ⅰ；（2）将上述制备所得中间体Ⅰ与吡啶按质量比1：0.5~1溶解于二氯甲烷，降温至-30℃-0℃，滴加乙酰氧基乙酰氯，保温30min，升温至0℃保温2小时，升至15~30℃搅拌10~15小时，减压除去二氯甲烷，经洗涤、干燥、浓缩后，用体积比正己烷：乙酸乙酯=1：0.5~5.5重结晶，得到 (2R,3S)光学构型的氮杂环丁酮中间体Ⅱa和(2R,3S)光学构型的氮杂环丁酮中间体Ⅱb；（3）将上述Ⅱa和Ⅱb的混合物溶解于乙酸乙酯中，搅拌下加入石油醚，10~15℃搅拌5~10小时，减压抽滤、洗涤，过滤得到Ⅱa；（4）将Ⅱa加入1.5 ~5.0mol/L的氢氧化钾溶液，30~40℃搅拌48小时，TLC检测反应进行完全，用二氯甲烷提取，有机相无水硫酸镁干燥，加入吡啶室温搅拌10min降温至0℃，氮气保护下加入三乙基氯硅烷，0℃保温1小时，升至室温保温10小时，减压除去二氯甲烷，得到Ⅲ。