盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺

摘要

一种盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺,是一种对老工艺的改进,旨在克服老工艺存在的生产收率低、成本高、副产品污染环境等弊端。它主要是将老工艺中第二步和第六步进行了改进。第二步改为:在反应容器中,加入乙醇、水、氯化铵,搅拌加入铁粉,缓慢加入稀盐酸,升温到回流状态,缓慢滴入B,保持pH5－6反应1小时,TLC检查反应终点;第六步改为:在反应容器中加入F,三氟化硼乙醚和丙酮,升温至58－63℃回流反应3－3.5小时。采用新工艺以后,生产周期缩短了,操作条件简单可行,“三废”得到处理,工作环境获得改善,生产成本由原3000元/千克下降到1000元/千克,产品收率由原13%提高到28%。

主权项

1、一种盐酸芦氟沙星原料药的生产工艺，它包括以 下工艺步骤： 1)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基硝基苯(B) 的制备 在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器内，加 入2，3，4-三氟硝基苯(A)、2-巯基乙醇水，无水乙醇， 在搅拌下用冰盐浴冷至0℃以下，滴加三乙胺，使反应温 度保持在-5℃-0℃，需0.8-1.2h加完，加完后继续在 -5℃-0℃反应1小时，TLC检查至反应完全(展开剂CH₂CI₂/AcOEt9/1)，然后减压蒸去溶剂，加入水，用氯仿提取， 干燥，蒸去溶剂，得到橙黄色油状物B，其中A，2-巯基 乙醇，无水乙醇，三乙胺，水的摩尔比为： 1∶1∶8.5∶1.1∶11.1； 2)3，4-二氟-2-(2-羟乙基)巯基苯胺(C)的 制备； 3)3，4-二氟-2-(2-溴乙基)巯基苯胺氢溴酸 盐(D)的制备 在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器中， 加入氨基化物C、40％的氢溴酸，搅拌下加热使内温达 110-120℃，保持4.5-5.5小时，TLC检查反应完全(展开 剂：甲苯/醋酸乙酯2∶1)，减压蒸去85％-95％的氢溴酸， 得到含氢溴酸的胺盐D，其中C，氢溴酸摩尔比为：1∶5.3； 4)7，8-二氟-2，3-二氢-1，4-苯骈噻嗪(E) 的制备 在装有搅拌器、温度计、球型回流冷凝管的反应容器 中，加入胺盐D、乙醇，搅拌加热使溶解，在55-65℃， 滴加50％氢氧化钠溶液调节反应液至pH为8.5-9.5，加 热混和物，于70-75℃反应2小时，在反应过程中始终保 持反应液为碱性，减压蒸去乙醇，然后加入水，用CHCl₃提取，干燥，蒸去溶剂得到棕色油E，其中D，乙醇，水 的质量比为：1∶0.9∶1.2； 5)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶 并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸(F)的制备 在装有搅拌器、温度计及蒸馏接收装置的反应容器 中，加入氟代苯噻嗪E、乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)， 搅拌下至110-120℃加热，有乙醇蒸出，在此温度下反应 2小时，然后加入多聚磷酸，反应温度升到150-160℃， 保持在此温度反应1小时，反应结束后，将它冷到110-120 ℃，加水，混合物在95-100℃的温度下，再反应1小时， 冷却，滤出形成的固体，烘干，然后用DMF重结晶，得到 白色结晶F，其中E，EMME，多聚磷酸，水的质量比为：1∶1.3∶ 3.9∶2.2； 6)9，10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7-氢-吡啶并 [1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)的制备； 7)9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2，3- 二氢-7氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸盐酸 盐(盐酸芦氟沙星)的制备 (1)、在装有搅拌器、温度计、球型冷凝管的反应容 器中，加入螯合物G、N-甲基哌嗪、三乙胺和DMF，搅拌 下加热使内温升至105-110℃，在此温度下反应3小时， 反应结束后减压蒸去溶剂，然后加水取出结晶，过滤得到 化合物9-氟-10-[N-(4′-甲基)哌嗪]-7-氧-2， 3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸 氟硼酸酯(H)，其中G，N-甲基哌嗪，三乙胺，DMF，水的 摩尔比为：1∶3.0∶2.0∶17.1∶26.4； (2)、将上述所得的化合物H加入到5％的NaOH溶液 中，加热溶解，趁热过滤，冷却，滤液用6N盐酸调pH至 中性，有沉淀析出，滤出结晶，水洗，得到游离的盐酸芦 氟沙星，以上述(1)中的G为参考，则G与NaOH的摩尔比 为：1∶2； (3)、将滤饼移至水中，然后加入浓盐酸加热煮沸溶 解，趁热过滤，滤液冷却析晶，过滤结晶化合物，水洗， 干燥即得盐酸芦氟沙星，以上述(1)中的DMF为参考，则DMF， 水，浓盐酸的体积比为：18.7∶16.7∶1； 8)精制 将上面所得盐酸芦氟沙星用乙醇-水(7∶3)重结晶 (按1KG盐酸芦氟沙星15L乙醇水的比例进行重结晶)， 得精制盐酸芦氟沙星，测定其含量，合格后，包装避光保 存备用； 本发明的特征在于：上述第2步工艺中“3，4-二氟 -2-(2-羟乙基)巯基苯胺(C)”的制备方法为：在装 有搅拌器、温度计、滴液漏斗及加料漏斗的反应容器中， 加入乙醇、水、氯化铵，搅拌加入铁粉，缓慢加入由浓盐 酸和水按1∶1体积比配制成的稀盐酸，升温到回流状态， 将硝基化合物缓慢滴入反应容器中，保持pH5-6，在回 流状态下反应1小时，以TLC检查反应终点(展开剂CH₂CI₂/AcOEt9/1)，然后将反应液用碳酸钠调pH7-8，过滤， 滤饼再用少量乙醇煮一次，趁热过滤，合并滤液，减压蒸 去溶剂，得棕红色油状物C，其中，六种物料加入量的摩 尔比依次为47∶111∶1∶35∶3.6∶9.6；上述第6步工艺中“9， 10-二氟-7-氧-2，3-二氢-7氢-吡啶并 [1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧酸氟硼酸酯(G)”的制备 方法为：在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的反应容器 中按1∶1.5∶3的质量比例加入9，10-二氟-7-氧-2， 3-二氢-7-氢-吡啶并[1，2，3dc][1，4]苯噻嗪-6-羧 酸(F)，三氟化硼乙醚和丙酮，升温至58-63℃回流反应 3-3.5小时，冷却过滤，冰水洗至中性，干燥得棕色粉末 G。