抑制人体免疫缺乏病毒的苯乙酰胺衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种用作药物的具有结构式如下的化合物，其药物可接受的酸加成盐形式或其立体化学异构形式，其中R1和R2分别为氢，C1-6烷基或C3-6环烷基；或R1和R2一起连接到氮原子上，使R1和R2可形成吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基或4-C1-4烷基哌嗪基；X为O或S；R3为氢或C1-6烷基；R4，R5和R6分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基C1-6烷基羰基，氨基羰基或羟基；R7为氢或卤素；R8，R9和R10分别为氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，羟基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C1-6烷基-(C＝Y)-其中＝Y代表＝O，＝N-OH，＝N-OCH3，＝N-NH2或＝N-(CH3)2；但条件为(1)当R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，和R10代表氢，R8代表4-乙氧基和X代表氧时R1不是正-丙基，(2)当R1，R2，R3，R6，R7，R8，R9，和R10代表氢，R4和R5代表3，4-二甲氧基时，X不是硫。本发明还公开了一些新化合物，含有结构式(1)的所述化合物的药物组合物和制备这些组合物的方法。

主权项

1、式(Ⅰ-a)所示的化合物和其药物可接受的酸加成盐或其立体化学异构形式的制备方法，式(Ⅰ-a)为：其中：R⁴代表卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或硝基；R⁵和R⁶分别代表氢，卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，氨基甲基，羧基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4烷基羰基，氨基羰基或羟基；R⁷代表氢或卤素；R⁸代表C_1-6烷氧基，硝基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基(环丙基)羰基或基团C_1-6烷基-(C=Y)-其中=Y代表=O，=N-OH，=N-OCH₃，=N-NH₂或=N-N(CH₃)₂，和R⁹和R¹⁰分别为氢，卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，硝基，羟基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，(三氟甲基)羰基，氨基羰基，(环丙基)羰基或基团C_1-6烷基-(C=Y)-其中=Y代表=O，=N-OH，=N-OCH₃，=N-NH₂或=N-N(CH₃)₂；但条件是当R⁴为氯，R⁵为6-氯，R⁶，R⁷和R⁹为氢，R¹⁰为氢或5-甲基时R⁸不是2-甲氧基，该方法的特征在于a)在浓强酸中，并任意在少时水存在下使式(Ⅳ)的腈起反应，得到式(1-b)的化合物，式(Ⅳ)和(1-b)分别为：其中R³为氢，而R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰的定义同上；b)在适当的溶剂中并在碱存在下，结构式(Ⅳ)的腈与硫化氢反应，得到结构式(Ⅰ-c)的化合物，式(Ⅰ-c)为：其中R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰的定义同上；通过与氧化剂反应将结构式(Ⅰ-c)的硫代酰胺转化成结构式(Ⅰ-b)的酰胺；c)在反应惰性溶剂中并在碱存在下，用式(Ⅵ)的苯衍生物将式(Ⅶ)的中间体N-芳基化，式(Ⅵ)和(Ⅶ)分别为：其中R¹、R²分别为氢，W代表活性离去基团，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷的定义同上；d)用式R¹R²NH(Ⅸ)的胺将式(Ⅷ)的羧酸或其活性衍生物酰胺化，得到式(1-e)化合物，式(Ⅷ)和(1-e)分别为：其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰的定义同上，L代表羟基，C_1-6烷氧基，苯氧基(可任意进一步取代)，1H-咪唑基，(C_1-6烷基或苯基)氧代羰氧基或卤素：e)用液相色谱在手性固定相上通过拆分结构式(Ⅰ)的外消旋化合物制备对映纯的式(Ⅰ)的化合物：f)用液相色谱在手性固定相上通过拆分式(Ⅷ-c)或(Ⅷ-d)的外消旋衍生物制备对映纯的式(Ⅰ-b)的化合物，式(Ⅷ-c)或(Ⅷ-d)为：其中R代表C_1-6烷基或苯基；X代表式为-CH₂OH或-CH₂N(CH₃)的基团；并将如此得到的分离的对映体衍生物转化成式(Ⅰ-b)的化合物；按照官能基团变换反应将式(Ⅰ)的化合物任意转化成另一种化合物；如果需要的话，用酸处理将式(Ⅰ)的化合物转化成具有治疗活性的无毒酸加成盐形式；或相反，用碱将该酸加成盐转化成游离碱；和/或制成该化合物的立体化学异构形式。