| 主权项 |
1.一种用以制造通式I或通式I'之新 颖的头芽胞菌素之方法 式中,A、Y、D、E及R之定义如 下: Y表示氢原子或甲氧基; A表示下式基 (其中,A'表示氢原子),或者当Y 表示甲氧基时,A可为4-羟基苯基 ,或为2- 嗯基; D表示氢原子、乙醯氧基或胺基 碳氧基、四级 碇基或4一胺基羰基 四级 碇基、或表示SHet基,其中 Het表示1,3,4- 二唑-5- 基、2-甲基-1,3,4- 二唑 -5-基、1,2,4- 二唑-5 -基、4H-5,6-二氧-1,2 ,4一三暖上3一基或4一甲基一5 ,6-二氧-1,2,4-三 -3 -基,或表示通式Ⅱ所示之基 式中,n値为1至3之间,而R1 表示羟基、乙醯胺基、胺基羰基、胺 基羰胺基、胺基磺醯基、胺基磺醯胺 基。甲基羰基、甲基磺醯胺基、氰基 、羟基磺醯胺基、甲基磺醯基、甲基 亚磺醯基、羧酸或磺酸基,或者,( CH2)nR1亦可表示C1-C4烷基或 2,3-二羟基丙基; R表示NHR2基,其中R2表示 经取代或未经取代之3- 碇基、5 一嘧碇基、2- 嗯基、2- 喃甲 基、2一 嗯甲基、2-咪唑甲基、 2一 唑甲基、3- 碇甲基或5一 嘧喀碇甲基,而此等基团可以被甲基、 羟基、胺基羰基或胺基磺醯基所取代 ; E表示氢原子或表示在体外或在 体内容易分裂之羟基保护基,而且, 若D表示四级 碇基或胺基羰基四级 啶基(aminocarbonylpyridinium group),它系为通式la之化合物 式中,A、R及Y之定义与前述 相同,又倘若E表示氢原子时,本发 明所提供之化合物为彼等舆无机或有 机硷所形成之盐类。特征是: a)为制造通式I或I'之化合物 其中D之定义与前述相同,但非 为四级 啶基或胺基羰基四级 啶基 可令通式Ⅲ之7-胺基-头芽胞 菌酸衍生物 (式中,Y及E之定义同前,D 之定义亦与前述相同,但非为四级 啶基或胺基羰基四级 啶基)与通式 IV之 基羧酸 (式中,A及R之定义同前)或 与彼等之监或活性衍生物于-2OC 至十2OC间之温度,在溶剂存在以 及亦可在硷存在下相反应;或 b)以以下通式所示之7-胺基头 芽胞菌酸 (式中,A、D及Y之定义同前 )或以彼等兴无机或有机硷所生成之 盐与通式VI之嘧啶衍生物 式中,R之定义与前述相同,而 B表示-NCO基或-NHCOCl基 ;或与通式VI之嘧啶--其中B有一 部份为前述第一项定义,另一部份为 前述第二项定义,或者在此化合物中 可部份或全部以异氰酸酯之异构物l -(H)-恶唑基-(5,4-d) -嘧啶-2-酮之型态存在者--的 混合物在-2OC至十5OC间之温 度且在溶剂内及在pH2.0 -9.0之 范围内相反应,或者 c)为使制成之通式I或I'的化 合物中,D表示SHet基(其中Het 之定义与前述相同)或表示四级 啶 基或胺基羰基四级 啶基,且E表示 氢,可令以上通式之化合物 (式中,A、Y及R之定义与前 述相同)与以下通式之化合物 (式中,Het之定义舆前述相同 ,而M表示氢原子或表示硷金焙或硷 土金属)或与 啶或4-胺基 - 啶于溶剂内,且于十40C至十80 C之温度及pH5-5.7范围内相 反应以制成通式I或I'之中以D表 示一SHet、四级 啶基或4-胺基 羰基四级 啶基,且以E表示氢原子 之化合物;或者 (d)为制成通式l或I'之中以Y 表示甲氧基之化合物,可令通式lX 之化合物 (式中,A、R、D及E之定义 与前述相同)在甲醇存在下与通式 M+OCEH3-(式中M+表示硷金属) 所示之硷金属甲醇化物相反应,再与 卤化剂于惰性溶剂内及在-120C至 -lOC之温度下相反应,由此所制 得之通式I或I'之化合物(其中之 E表示柱体外或在体内易于分离之保 护区)。随后再将它转变为通式I或 I'之自由羧酸(其中E表示氢原子) 及/或将通式l或I'之化合物(其 中E表示氢原子者)藉无机或有机硷 转变为彼等之酯或盐。2.如请求专利部份第la项之 方法,特 征是通式IV之 基羧酸之活性衍坐物 保选用彼等之酸酐、活性酯、活性转 胺、醯基卤或醯基叠氮,而通式Ⅲ之 7-胺基-头芽胞茵酸衍生物则使用 式中E之定义舆前述相同,但非为氢 之一种化合物,且反应系在溶剂内, 亦可在硷及/或冷凝剂存在下进行。3.如请求专利 部份第Ib项之方法,特 征是通式V之化合物或彼等与无机或 有机硷所生成之一种盐系与通式VI之 化合物系 (1)在水中或在能与水相溶混之溶剂中 于水存在下且在pH6.5-8.0之 范围内; (2)在无水溶剂中;或 (3)在水及不与水相溶混之溶剂所生成 之混合物中,于pH6.5-8.0之 范围内; 相反应,或者,令通式V之化合 物(其中,羧基上之氧原子系被甲矽 烷基或其他易分离之保护基所取代) 与通式VI之化合物在不含羧基之无水 溶剂或对质子有惰性之溶剂内,亦可 在硷之存在下进行反应。4.如请求专利部份第lc项 之方法,特 征是此一反应系在强的极佳溶剂内且 于pH4-8之范围内进行。5.如请求专利部份第Id项之 方法。特 征是将通式IX之化合物溶解或悬浮于 惰性介质内。再于过量甲醇存在下与 2至6当量之硷金属甲醇化合物相混 合,然后令它舆卤化剂在-100至 -5OC间之温度相反应。卤化反应 发生后,可藉添加酸使反应终止。6.如请求专利部 份第l.项之方法,特征 是以通式I或I'之头芽胞菌酸的硷 金属盐与特戊醯氧基甲基卤( pivaloyloxmethyl halide)或卤甲 基醋酸酯(halomthyl acetate)、 卤甲基丙酸酯或卤乙基醋酸酯相反应 以形成相称之酯。 |
