一种利拉列汀重要中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种利拉列汀重要中间体的改进制备方法。具体地，公开了具有如下结构的化合物V(利拉列汀重要中间体)的制备方法，进而由化合物V工业化制备具有极佳的化学和光学纯度的二肽基肽酶-4(DPP-IV)抑制剂利拉列汀。所述方法中采用相转移催化剂，产率高、操作简便、环境友好、适用于工业化大规模生产，并可采用“一锅法”实施。

主权项

1.一种化合物V的制备方法，其中，在相转移催化剂和协同催化剂的作用下，在溶剂中于0至160°C，优选为40至120°C的温度下，以化合物VI为起始原料，与化合物II发生7位N-取代反应、与化合物III发生1位N-取代反应并与化合物IV发生8位C-取代反应，合成化合物V，其中，X₁、X₂和X₃均为离去基团；R₅和R₆均为N保护基团；所述相转移催化剂(PTC)为具有如下结构的化合物：（1）所述相转移催化剂(PTC)的结构为：R₁R₂R₃R₄N⁺X₄^-，其中，R₁、R₂、R₃和R₄各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，X₄为卤素(例如氟、氯或溴)、硫酸氢根或羟基；（2）所述相转移催化剂(PTC)为聚醚类；（3）所述相转移催化剂(PTC)为叔胺类R″₁R″₂R″₃N，其中，R″₁、R″₂和R″₃各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基；（4）所述相转移催化剂(PTC)为季膦盐类R″′₁R″′₂R″′₃R″′₄P+X′^-₄，其中，R″′₁、R″′₂、R″′₃和R″′₄各自独立地为C1-C18烷基或C6-C18芳基，X′^-₄为卤素(例如氟、氯或溴)或硫酸氢根；基于起始原料化合物VI的用量，所述相转移催化剂(PTC)的用量为0.05~1.0摩尔当量；所述协同催化剂的结构为其中，X₅为具有负电荷的离子，M为具有正电荷的离子团或金属离子；基于起始原料化合物VI的用量，所述协同催化剂的用量为0.01~1.0摩尔当量。