一种制备高纯度左旋卡尼汀的方法

摘要

本发明涉及一种高纯度左旋卡尼汀的制备方法。属于手性药物生产过程中不同环节质量控制的关键技术。通过气相色谱和手性柱检测手性原料S-环氧氯丙烷中左旋异构体杂质的含量，控制反应原料中的左旋异构体杂质在一定的限度；使用旋光仪器检测和控制手性中间体L-3—氯—2—羟丙基三甲铵比旋度在一定的限度；通过HPLC法联合使用(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯衍生化试剂检测中间体L-3—氰基—2—羟丙基三甲铵中的右旋异构体含量，控制反应中间体的光学异构体的含量在一定限度，最终成品左旋卡尼汀经过HPLC法联合使用(+)α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯衍生化试剂检测。通过以上检测和控制方法可以得到高纯度的左旋卡尼汀，其左旋异构体含量可以达到97％以上，右旋异构体的含量可以达到2％以下。

主权项

1.一种制备高纯度左旋卡尼汀的方法，其特征在于,在以S-环氧氯丙烷为原料人工合成左旋卡尼汀的工艺过程中，通过检测和控制手性原料和手性中间体的含量，从而得纯度按重量计高于97%的左旋卡尼汀产物，其中右旋卡尼汀含量低于2％，该方法包括下述步骤：（1）.通过气相色谱和手性柱检测起始原料S-环氧氯丙烷的光学异构体含量，控制S-环氧氯丙烷中的左旋异构体含量在0-12% W/W；（2）.通过旋光仪检测合成工艺中化学中间体L-3-氯-2-羟丙基三甲铵的比旋度，控制其比旋度的值在-26.0°～-29.4°；（3）.使用手性衍生化试剂检测中间体混合物中L-3-氰基-2-羟丙基三甲铵的光学纯度和其中右旋异构体的含量，包括以下步骤：（a）制备衍生化试剂溶液：在避光条件下，D型 或L型光学活性纯的式（）化合物溶解于溶剂中，制备成浓度为0.01 ～100 mg/ml的溶液；（b）配制供试品溶液：取适量供试品L-3-氰基-2-羟丙基三甲铵，经过盐酸进行水解；加入氨水调节溶液的PH值至中性成供试品溶液；（c）配制对照品溶液：取适量消旋卡尼汀配制对照品溶液；（d）衍生化反应：取适量光学活性纯式（）化合物衍生化试剂，与含左旋卡尼汀或右旋卡尼汀的供试品溶液和卡尼汀对照品溶液混匀，在溶剂的存在下，在20℃～95℃的温度下，使上述步骤（a）的衍生化试剂分别与上述步骤（b）和（c）的供试样品溶液和对照品溶液接触，发生衍生化反应，产生左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物；（e）使用HPLC法测定上述步骤（d）中供试品溶液和对照品溶液中左旋卡尼汀和右旋卡尼汀衍生物的含量，并由此计算出供试品溶液中左旋异构体L-3-氰基-2-羟丙基三甲铵和右旋异构体D-3-氰基-2-羟丙基三甲铵的含量；控制该右旋异构体的含量在0～3.6％W/W；其中所述手性衍生化试剂为光学活性纯的D型或L型下式（）化合物：（）式中带 * 的碳原子是手性碳原子；R 代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,或具有6-10个碳原子的芳烷基，或具有2-6个碳原子的直链或支链烯基或炔基,或具有3-6个碳原子的环烷基；X代表卤素。