| 发明名称 | 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吡唑衍生物 | ||
| 摘要 | 本发明涉及新的式(I)化合物，其中X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>、X<sup>3</sup>、X<sup>4</sup>、Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>、Y<sup>3</sup>、Y<sup>4</sup>、M<sup>1</sup>、M<sup>2</sup>、M<sup>3</sup>、A<sup>m</sup>和B<sup>n</sup>如在式(I)中限定；本发明化合物是代谢型谷氨酸受体-亚型4(“mGluR4”)的调节剂，可用于治疗或预防中枢神经系统疾病及其它由mGluR4受体调节的疾病。本发明还涉及药用组合物和此类化合物在制备药物中的用途，以及此类化合物预防和治疗涉及mGluR4的此类疾病的用途。<img file="200880106524.1_AB_0.GIF" wi="320" he="110" /> | ||
| 申请公布号 | CN101874029A | 申请公布日期 | 2010.10.27 |
| 申请号 | CN200880106524.1 | 申请日期 | 2008.07.10 |
| 申请人 | 艾德克斯药品股份有限公司 | 发明人 | C·伯利亚;S·塞拉尼耶 |
| 分类号 | C07D417/04(2006.01)I;A61K31/4439(2006.01)I;A61P27/02(2006.01)I;C07D417/14(2006.01)I | 主分类号 | C07D417/04(2006.01)I |
| 代理机构 | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人 | 李进;林森 |
| 主权项 | 1.一种通式(I)化合物，<img file="FPA00001049294000011.GIF" wi="756" he="251" />其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式，其中：X<sup>1</sup>、X<sup>2</sup>、X<sup>3</sup>和X<sup>4</sup>各自独立选自C、N、O、S和C＝C，代表可进一步被1-3个A<sup>m</sup>基团取代的5或6元杂芳基环；m是整数1-3；A<sup>m</sup>基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO<sub>2</sub>、-CF<sub>3</sub>、-SH、-NH<sub>2</sub>和选自下列的任选取代基团：-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烯基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氰基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基杂芳基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OR<sup>1</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OR<sup>1</sup>、-NR<sup>1</sup>(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OR<sup>2</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基-OR<sup>1</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)炔基-OR<sup>1</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)炔基-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)烯基-OR<sup>1</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)烯基-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S-R<sup>1</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S-R<sup>1</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S-R<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)-R<sup>1</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)-R<sup>1</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)-R<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>-R<sup>1</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>-R<sup>1</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>-R<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>2</sup>R<sup>3</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>NR<sup>2</sup>R<sup>3</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>-S(＝O)<sub>2</sub>R<sup>2</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>-S(＝O)<sub>2</sub>R<sup>2</sup>、-NR <sup>1</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>2</sup>-S(＝O)<sub>2</sub>R<sup>3</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-NR<sup>2</sup>R<sup>3</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>C(＝O)-R<sup>2</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>C(＝O)-R<sup>2</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>2</sup>C(＝O)-R<sup>3</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OC(＝O)-R<sup>1</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OC(＝O)-R<sup>1</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OC(＝O)-R<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-OR<sup>1</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-OR<sup>1</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-OR<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>1</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>1</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>-C(＝O)-OR<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-O-C(＝O)-NR<sup>1</sup>R<sup>2</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>-C(＝NR<sup>2</sup>)-NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>-C(＝O)-NR<sup>2</sup>R<sup>3</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>-C(＝O)-NR<sup>2</sup>R<sup>3</sup>、-NR<sup>1</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>2</sup>-C(＝O)-NR<sup>3</sup>R<sup>4</sup>和-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>1</sup>-C(＝S)-NR<sup>2</sup>R<sup>3</sup>；任何两个A<sup>m</sup>基团(A<sup>1</sup>和A<sup>2</sup>)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>和R<sup>4</sup>各自独立是氢或选自-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氰基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>4</sub>-C<sub>10</sub>)烷基环烷基、杂芳基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R<sup>1</sup>、R<sup>2</sup>、R<sup>3</sup>或R<sup>4</sup>)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>、Y<sup>3</sup>和Y<sup>4</sup>各自独立选自C和N，代表可进一步被1-3个B<sup>n</sup>基团取代的5元杂芳基环；n是整数1-3；B<sup>n</sup>基团各自独立选自氢、卤素、-CN、-OH、-NO<sub>2</sub>、-CF<sub>3</sub>、-SH、-NH<sub>2</sub>和选自下列的任选取代基团：-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)炔基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烯基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>8</sub>)环烯基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氰基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基杂芳基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基芳基、芳基、杂芳基、杂环、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OR<sup>5</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OR<sup>5</sup>、-NR<sup>5</sup>(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OR<sup>6</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-O-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基-OR<sup>5</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)炔基-OR<sup>5</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)炔基-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)烯基-OR<sup>5</sup>、-(C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>)烯基-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S-R<sup>5</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S-R<sup>5</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S-R<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)-R<sup>5</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)-R<sup>5</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)-R<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>-R<sup>5</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>-R<sup>5</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>-R<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(＝O)<sub>2</sub>NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>-S(＝O)<sub>2</sub>R<sup>6</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>-S(＝O)<sub>2</sub>R<sup>6</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>6</sup>-S(＝O)<sub>2</sub>R<sup>7</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>C(＝O)-R<sup>6</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>C(＝O)-R<sup>6</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>6</sup>C(＝O)-R<sup>7</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OC(＝O)-R<sup>5</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OC(＝O)-R<sup>5</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OC(＝O)-R<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-OR<sup>5</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-OR<sup>5</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-OR<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>5</sup>、-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>5</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>-C(＝O)-OR<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-O-C(＝O)-NR<sup>5</sup>R<sup>6</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>-C(＝NR<sup>6</sup>)-NR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>-C(＝O)-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-O-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>-C(＝O)-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>、-NR<sup>5</sup>-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>6</sup>-C(＝O)-NR<sup>7</sup>R<sup>8</sup>和-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>5</sup>-C(＝S)-NR<sup>6</sup>R<sup>7</sup>；任何两个B<sup>n</sup>基团(B<sup>1</sup>和B<sup>2</sup>)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>、R<sup>7</sup>和R<sup>8</sup>各自独立是氢或选自-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氰基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>4</sub>-C<sub>10</sub>)烷基环烷基、杂芳基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基芳基的任选取代基团；任何两个R基团(R<sup>5</sup>、R<sup>6</sup>、R<sup>7</sup>或R<sup>8</sup>)可结合一起以形成任选取代的3-10元碳环或杂环；M<sup>1</sup>选自任选取代的3-10元环，所述环选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基；M<sup>2</sup>选自氢或选自-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-R<sup>9</sup>、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-NR<sup>9</sup>R<sup>10</sup>、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-OR<sup>9</sup>、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-SR<sup>9</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>9</sup>、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(O)-R<sup>9</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)NR<sup>9</sup>R<sup>10</sup>和-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(O)<sub>2</sub>-R<sup>9</sup>的任选取代基团；M<sup>3</sup>选自氢或选自-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)-R<sup>11</sup>、-(C<sub>2</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(O)-R<sup>11</sup>、-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-C(＝O)NR<sup>11</sup>R<sup>12</sup>和-(C<sub>0</sub>-C<sub>6</sub>)烷基-S(O)<sub>2</sub>-R<sup>11</sup>的任选取代基团；R<sup>9</sup>、R<sup>10</sup>、R<sup>11</sup>和R<sup>12</sup>选自氢或选自-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基卤代基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基氰基、-(C<sub>3</sub>-C<sub>7</sub>)环烷基、-(C<sub>4</sub>-C<sub>10</sub>)烷基环烷基、杂芳基、-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基杂芳基、芳基、杂环和-(C<sub>1</sub>-C<sub>6</sub>)烷基芳基的任选取代基团；前提是：(i)当M<sup>2</sup>和M<sup>3</sup>是H，X<sup>1</sup>、X<sup>3</sup>和X<sup>4</sup>是C，X<sup>2</sup>是S，Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>和Y<sup>3</sup>是C，Y<sup>4</sup>是NH，m和n都是1，A<sup>1</sup>是H且B<sup>1</sup>是在Y<sup>1</sup>上取代的-CN时，M<sup>1</sup>不可以是被-O-(C<sub>1</sub>-C<sub>8</sub>)烷基任选取代的芳基；和前提是：(ii)当M<sup>1</sup>是芳基，M<sup>2</sup>是H，X<sup>1</sup>和X<sup>4</sup>是C，X<sup>2</sup>是S，X<sup>3</sup>是N，Y<sup>1</sup>、Y<sup>2</sup>和Y<sup>3</sup>是C，Y<sup>4</sup>是NH，n是1且B<sup>1</sup>是在Y<sup>1</sup>上取代的烷基时，M<sup>3</sup>不可以是任选取代的-S(O)<sub>2</sub>芳基；和前提是：(iii)式(I)<img file="FPA00001049294000041.GIF" wi="269" he="136" />不可以是<img file="FPA00001049294000042.GIF" wi="204" he="161" /> | ||
| 地址 | 瑞士日内瓦 | ||