作为回旋酶抑制剂的苯并咪唑衍生物

摘要

本发明涉及抑制细菌回旋酶和/或Topo IV的式I化合物：或其药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药学上可接受的组合物。这些化合物和其组合物可用于治疗细菌感染。因此，本发明也涉及治疗哺乳动物细菌感染的方法。

主权项

1.式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z选自氮或C-R⁴；X选自氮或C-R⁴；R¹是Q-R^X或R^Y；其中Q是C₁-C₆脂族基，其中Q的至多三个亚甲基单元可选地和独立地被-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO₂NH-、-SO₂NR-、-NHSO₂-、-NRSO₂-、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHSO₂NH-、-NRSO₂NH-、-NHSO₂NR-、-NRSO₂NR-、-SO-或-SO₂-代替；其中Q可选地被1-3次独立出现的R^Q取代；R选自C_1-6脂族基、C_3-10环脂族基、C_3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的R^T、-T-Ar¹、卤素、氧代基、硫代基、-OR^T、-SR^T、-N(R^T)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^T、-COR^T、-CON(R^T)₂、-OCOR^T、-NR^TCOR^T、-SO₂R^T、-SO₂N(R^T)₂或-NR^TSO₂R^T取代；其中每个R^T独立地是氢或未取代的C_1-6脂族基；或者相同取代基或不同取代基上的任意两个R^T或两个R基团与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环的环可选地被1-3次独立出现的R^R、-T-Ar¹、卤素、氧代基、硫代基、-OR^R、-SR^R、-N(R^R)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^R、-COR^R、-CON(R^R)₂、-OCOR^R、-NR^RCOR^R、-SO₂R^R、-SO₂N(R^R)₂或-NR^RSO₂R^R取代；其中每个R^R独立地是氢或未取代的C_1-6脂族基；T是(CH₂)_y；y是0、1或2；Ar¹选自：(a)3-8元饱和或部分不饱和环；(b)5-6元芳基环；(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中Ar¹可选地被1-3次独立出现的-R^W、氧代基、硫代基、-CO₂R^W、-OR^W、-N(R^W)₂、-SR^W、-NO₂、卤素、-CN、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-C(O)N(R^W)₂、-NR^WC(O)R^W、-SO₂R^W、-SO₂N(R^W)₂、-NR^WSO₂R^W、-NR^WCON(R^W)₂、-NR^WCO₂R^W、-COR^W、-OCOR^W、-OCON(R^W)₂、-SOR^W、-NR^WSO₂N(R^W)₂、-COCOR^W、-COCH₂COR^W、-OP(O)(OR^W)₂、-P(O)(OR^W)₂、-OP(O)₂OR^W、-P(O)₂OR^W、-PO(R^W)₂或-OPO(R^W)₂取代；每次出现的R^W独立地选自氢、C_1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C_1-6脂族基、所述3-8元或5-7元单环的环可选地被1-3次独立出现的R^S、-T-Ar³、卤素、氧代基、硫代基、-OR^S、-SR^S、-N(R^S)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^S、-COR^S、-CONHR^S、-OCOR^S、-NR^SCOR^S、-SO₂R^S、-SO₂N(R^S)₂或-NR^SSO₂R^S取代；其中R^S是氢或未取代的C_1-6脂族基；和Ar³选自：(a)3-8元饱和或部分不饱和环；(b)5-6元芳基环；(c)3-7元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；(d)5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者(e)8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中Ar³可选地被1-3次独立出现的-R^J、氧代基、硫代基、-CO₂R^J、-OR^J、-N(R^J)₂、-SR^J、-NO₂、卤素、-CN、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-C(O)N(R^J)₂、-NR^JC(O)R^J、-SO₂R^J、-SO₂N(R^J)₂、-NR^JSO₂R^J、-NR^JCON(R^J)₂、-NR^JCO₂R^J、-COR^J、-OCOR^J、-OCON(R^J)₂、-SOR^J、-NR^JSO₂N(R^J)₂、-COCOR^J、-COCH₂COR^J、-OP(O)(OR^J)₂、-P(O)(OR^J)₂、-OP(O)₂OR^J、-P(O)₂OR^J、-PO(R^J)₂或-OPO(R^J)₂取代；每次出现的R^J独立地选自氢、C_1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环；每个环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述C_1-6脂族基、所述3-8元或5-6元单环的环可选地被1-3次独立出现的R^I、卤素、氧代基、硫代基、-OR^I、-SR^I、-N(R^I)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^I、-COR^I、-CONHR^I、-OCOR^I、-NR^ICOR^I、-SO₂R¹、-SO₂N(R^I)₂或-NR^ISO₂R^I取代；其中R^I是氢或未取代的C_1-6脂族基；R^Q选自卤素、L、-(L_n)-R^S、-(L_n)-N(R^S)₂、-(L_n)-SR^S、-(L_n)-OR^S、-(L_n)-(C_3-10环脂族基)、-(L_n)-(C_6-10芳基)、-(L_n)-(5-10元杂芳基)、-(L_n)-(5-10元杂环基)、氧代基、硫代基、-C_1-4卤代烷氧基、-C_1-4卤代烷基、-(L_n)-NO₂、-(L_n)-CN、-(L_n)-CF₃、-(L_n)-OCF₃、-CO₂R^S、-COR^S、-OC(O)R^S或-NR^SC(O)R^S；其中n是0或1；或者相同取代基或不同取代基上的任意两个R^Q或两个R^S基团或者一个R^Q基团与一个R或R^S基团的任意组合与每个基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元单环芳基环，每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环的环可选地被1-3次独立出现的R^O、-T-Ar³、卤素、氧代基、硫代基、-OR^O、-SR^O、-N(R^O)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^O、-COR^O、-CON(R^O)₂、-OCOR^O、-NR^OCOR^O、-SO₂R^O、-SO₂N(R^O)₂或-NR^OSO₂R^O取代；其中R^O是氢或未取代的C_1-6脂族基；L是C_1-6脂族基，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR⁵-、-O-、-S-、-CO₂-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(O)NR⁵-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR⁵CO-、-NHC(O)O-、-NR⁵C(O)O-、-SO₂NH-、-SO₂NR⁵-、-NHSO₂-、-NR⁵SO₂-、-NHC(O)NH-、-NR⁵C(O)NH-、-NHC(O)NR⁵-、-NR⁵C(O)NR⁵、-OC(O)NH-、-OC(O)NR⁵-、-NHSO₂NH-、-NR⁵SO₂NH-、-NHSO₂NR⁵-、-NR⁵SO₂NR⁵-、-SO-或-SO₂-代替；其中R⁵选自C_1-6脂族基、C_3-10环脂族基、或者3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；每个环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的R^N、-T-Ar³、卤素、氧代基、-OR^N、-SR^N、-N(R^N)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^N、-COR^N、-CON(R^N)₂、-OCOR^N、-NR^NCOR^N、-SO₂R^N、-SO₂N(R^N)₂或-NR^NSO₂R^N取代，其中R^N是氢或未取代的C_1-6脂族基；或者相同取代基或不同取代基上的任意两个R⁵基团与每个R⁵基团所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环可选地被1-3次独立出现的R^M、-T-Ar³、卤素、氧代基、硫代基、-OR^M、-SR^M、-N(R^M)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^M、-COR^M、-CON(R^M)₂、-OCOR^M、-NR^MCOR^M、-SO₂R^M、-SO₂N(R^M)₂或-NR^MSO₂R^M取代；其中R^M是氢或未取代的C_1-6脂族基；R^X选自-R′、卤素、＝NR′、-NO₂、-CN、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)₂、-NR′COR′、-NR′CON(R′)₂、-NR′CO₂R′、-COR′、-CO₂R′、-OCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-NR′SO₂R′、-NR′SO₂N(R′)₂、-COCOR′、-COCH₂COR′、-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂或-OPO(R′)₂；其中每次出现的R′独立地是氢、C_1-6脂族基、C_3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中每个所述环可选地被1-3次独立出现的-R^W、-T-Ar¹、氧代基、硫代基、-CO₂R^W、-OR^W、-N(R^W)₂、-SR^W、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(R^W)₂、-NR^WC(O)R^W、-SO₂R^W、-SO₂N(R^W)₂、-NR^WSO₂R^W、-NR^WCON(R^W)₂、-NR^WCO₂R^W、-COR^W、-OCOR^W、-OCON(R^W)₂、-SOR^W、-NR^WSO₂N(R^W)₂、-COCOR^W、-COCH₂COR^W、-OP(O)(OR^W)₂、-P(O)(OR^W)₂、-OP(O)₂OR^W、-P(O)₂OR^W、-PO(R^W)₂或-OPO(R^W)₂取代；或者两次出现的R^W、两次出现的R′或者一个R^W和一个R′与它们所键合的原子一起可选地构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述单环或二环的环可选地被1-3次独立出现的R^T、-T-Ar³、卤素、氧代基、硫代基、-OR^T、-SR^T、-N(R^T)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^T、-COR^T、-CON(R^T)₂、-OCOR^T、-NR^TCOR^T、-SO₂R^T、-SO₂N(R^T)₂或-NR^TSO₂R^T取代；R^Y选自-R^K、卤素、-NO₂、-CN、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-OR′、-SR′、-N(R′)₂、-NR′COR′、-NR′CON(R′)₂、-NR′CO₂R′、-COR′、-CO₂R′、-OCOR′、-CON(R′)₂、-OCON(R′)₂、-C(R′)＝NOR′、-C(R′)＝NOH、-C(R′)＝NR′、-C(R′)＝N-N(R′)₂、-SOR′、-SO₂R′、-SO₂N(R′)₂、-NR′SO₂R′、-NR′SO₂N(R′)₂、-COCOR′、-COCH₂COR′、-C(O)C(O)N(R′²)R′-OP(O)(OR′)₂、-P(O)(OR′)₂、-OP(O)₂OR′、-P(O)₂OR′、-PO(R′)₂或-OPO(R′)₂；R^K选自氢、C_1-6脂族基、C_3-10环脂族基、或者具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环；或者8-12元饱和或部分不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中的所述C_1-6脂族基、C_3-10环脂族基或者所述单环或二环的环可选地被1-4次独立出现的-R^W、-T-Ar¹、氧代基、硫代基、-CO₂R^W、-OR^W、-N(R^W)₂、-SR^W、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(R^W)₂、-NR^WC(O)R^W、-SO₂R^W、-SO₂N(R^W)₂、-NR^WSO₂R^W、-NR^WCON(R^W)₂、-NR^WCO₂R^W、-COR^W、-OCOR^W、-OCON(R^W)₂、-SOR^W、-NR^WSO₂N(R^W)₂、-COCOR^W、-COCH₂COR^W、-OP(O)(OR^W)₂、-P(O)(OR^W)₂、-OP(O)₂OR^W、-P(O)₂OR^W、-PO(R^W)₂或-OPO(R^W)₂取代；其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R⁺、-N(R⁺)₂、-COR⁺、-CO₂R⁺、-COCOR⁺、-COCH₂COR⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺SO₂R⁺取代，其中：R⁺是氢、C_1-6脂族基、苯基、-O(Ph)、-CH₂(Ph)、-(CH₂)_1-2(Ph)、-CH＝CH(Ph)；或者未取代的5-6元杂芳基或杂环的环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，其中的所述脂族基团或所述苯基环R⁺可选地被1-3次独立出现的-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、-C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-CO₂H、-CO₂(C_1-4脂族基)、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基取代，其中的所述C_1-4脂族基团R⁺是未取代的；R²是未取代的C_1-4脂族基团；和R³选自-Ar²、-C(O)NHR^V、-C(O)N(R^V)₂、-C(O)R^V、-CO₂R^V、-C(O)C(O)N(R^V)₂、-SO₂R^V、-SO₂N(R^V)₂、-SO₂NHR^V、-C(R^V)＝NOR^V、-C(R^V)＝NOH或-C(R^V)＝NR^V；其中每个R^V独立地选自-T-Ar¹或C_1-6脂族基团；其中所述C_1-6脂族基团可选地被1-3个独立选自如下的基团：-R^W、-T-Ar¹、氧代基、硫代基、-CO₂R^W、-OR^W、-N(R^W)₂、-SR^W、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(R^W)₂、-NR^WC(O)R^W、-SO₂R^W、-SO₂N(R^W)₂、-NR^WSO₂R^W、-NR^WCON(R^W)₂、-NR^WCO₂R^W、-COR^W、-OCOR^W、-OCON(R^W)₂、-SOR^W、-NR^WSO₂N(R^W)₂、-COCOR^W、-COCH₂COR^W、-OP(O)(OR^W)₂、-P(O)(OR^W)₂、-OP(O)₂OR^W、-P(O)₂OR^W、-PO(R^W)₂或-OPO(R^W)₂取代；Ar²是5-6元杂芳基环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者5-6元杂环的环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其条件是所述环在与环A连接点相邻的位置具有氢键受体；其中Ar²可选地被1-3次独立出现的-R^W、-T-Ar¹、氧代基、硫代基、-CO₂R^W、-OR^W、-N(R^W)₂、-SR^W、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、卤素、-CN、-C(O)N(R^W)₂、-NR^WC(O)R^W、-SO₂R^W、-SO₂N(R^W)₂、-NR^WSO₂R^W、-NR^WCON(R^W)₂、-NR^WCO₂R^W、-COR^W、-OCOR^W、-OCON(R^W)₂、-SOR^W、-NR^WSO₂N(R^W)₂、-COCOR^W、-COCH₂COR^W、-OP(O)(OR^W)₂、-P(O)(OR^W)₂、-OP(O)₂OR^W、-P(O)₂OR^W、-PO(R^W)₂或-OPO(R^W)₂取代；或者相邻位置上的两个取代基Ar²可以一起构成3-8元饱和或部分不饱和单环或者5-6元芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述3-8元或所述5-6元环可选地被1-3次独立出现的R^T、-T-Ar³、卤素、氧代基、硫代基、-OR^T、-SR^T、-N(R^T)₂、-NO₂、-C_1-4卤代烷基、-C_1-4卤代烷氧基、-CN、-CO₂R^T、-COR^T、-CON(R^T)₂、-OCOR^T、-NR^TCOR^T、-SO₂R^T、-SO₂N(R^T)₂或-NR^TSO₂R^T取代；其中任意所述环的任意氮原子可选地被-R⁺、-N(R⁺)₂、-COR⁺、-CO₂R⁺、-COCOR⁺、-COCH₂COR⁺、-SO₂R⁺、-SO₂N(R⁺)₂、-C(＝S)N(R⁺)₂、-C(＝NH)-N(R⁺)₂或-NR⁺SO₂R⁺取代；和R⁴选自氢或卤素；其条件是下列化合物排除在外：1-乙基-3-(5-(2，3-二氢-1-异丙基-2-氧代基-1H-咪唑-4-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；和1-乙基-3-(5-(1，1-二甲基脲)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲。