利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法

摘要

一种药物化学技术领域的利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，步骤为：用手性催化剂催化氢化4-苄氧基乙酰乙酸乙酯I成(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯，然后通过Claisen缩合、还原、羟基保护、脱除苄基、氧化等一系列的反应得到匹伐他汀钙；在本发明中，使用催化量的手性催化剂(底物/催化剂最高可达到3000/1)，通过对非手性的酮进行不对称氢化还原直接生成手性醇类化合物(对映选择性最高可达到94.3％)，实现了高效的手性增值。

主权项

1、一种利用不对称氢化制备匹伐他汀钙原料药的方法，其特征在于包括如下步骤：第一步，4-苄氧基乙酰乙酸乙酯I用手性催化剂进行不对称氢化得到(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II；第二步，(S)-4-苄氧基-3-羟基丁酸乙酯II经Claisen酯缩合得到(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯III；第三步，(S)-6-苄氧基-5-羟基-丁酰乙酸叔丁酯III经1，3-不对称诱导还原反应生成(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯IV；第四步，对(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基己酸叔丁酯IV进行羟基保护生成(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯V；第五步，用金属催化剂脱除(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯V的苄基得到(3R，5S)-6-羟基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯VI；第六步，氧化(3R，5S)-6-羟基-3，5-二甲缩酮己酸叔丁酯VI得到2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯VII；第七步，2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂-4-基]乙酸叔丁酯VII与氧化二苯基[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基甲基]膦VIII反应生成2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯基)]-1，3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX；第八步，脱除2-{(4R，6S)-2，2-二甲基-6-[(E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))-3-喹啉乙烯基)]-1，3-二噁烷-4-基-)}乙酸叔丁酯IX羟基保护成(E)-7-[(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯X；第九步，将(E)-7-[(2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉]-(3R，5S)-二羟基-6-庚烯酸叔丁酯X用碱水解成钙盐，就得到匹伐他汀钙XI。