美托咪定的制备方法

摘要

本发明涉及以环境上有利的和商业上可行的方式制备美托咪定，4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的方法。制备美托咪定的早先方法使用了昂贵的4-取代的咪唑衍生物作为起始材料。本发明提供了实用性的合成途径，其中咪唑环从商业上可获得的2，3-二甲基-苯甲酸开始在多步骤过程中构建，整个过程使用了温和的反应条件。

主权项

一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：a)使用草酰氯和2‑硝基苯酚，将2，3‑二甲基苯甲酸酯化为(2‑硝基苯基)‑2，3‑二甲基苯甲酸酯；b)使用硝基甲烷和碱，将(2‑硝基苯基)‑2，3‑二甲基苯甲酸酯转化成1‑(2，3‑二甲基苯基)‑2‑硝基乙酮；c)使用苯甲基胺和原甲酸三乙酯，将1‑(2，3‑二甲基苯基)‑2‑硝基乙酮制备3‑(苄氨基)‑1‑(2，3‑二甲基苯基)‑2‑硝基‑丙‑2‑烯‑1‑酮；d)使用选自由锌‑铵盐、雷尼镍‑氢和钯碳‑氢构成的组的还原剂，将3‑(苄氨基)‑1‑(2，3‑二甲基苯基)‑2‑硝基‑丙‑2‑烯‑1‑酮还原成2‑氨基‑3‑(苄氨基)‑1‑(2，3‑二甲基苯基)丙‑2‑烯‑1‑酮；e)使用原甲酸三乙酯，将2‑氨基‑3‑(苄氨基)‑1‑(2，3‑二甲基苯基)丙‑2‑烯‑1‑酮环化成(1‑苄基咪唑‑4‑基)‑(2，3‑二甲基苯基)甲酮；f)使用甲基卤化镁、以及随后用酸脱水，将(1‑苄基咪唑‑4‑基)‑(2，3‑二甲基苯基)甲酮转化成1‑苄基‑4‑[1‑(2，3‑二甲基苯基)乙烯基]咪唑；以及g)使用选自由氢‑钯碳和氢氧化钯碳构成的组的氢化剂，来氢化1‑苄基‑4‑[1‑(2，3‑二甲基苯基)乙烯基]咪唑来获得式I的化合物。