ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ 713

摘要

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой Н, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-3алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S;

R² и R³ независимо представляют собой Н, фторо, хлоро, бромо, C_1-4алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-4алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга;

R⁴ и R⁵ независимо представляют собой Н или С_1-4алкильную группу; и

Х и Y независимо представляют собой О или CH₂, при условии, что Х и Y являются различными.

2. Соединение по п.1 формулы IA

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой Н, фторо, хлоро, бромо, циано, C_1-3алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R² и R³ независимо представляют собой Н, фторо, хлоро, бромо, C_1-4алкильную группу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо, или С_1-4алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо; при условии, что R² и R³ не находятся в метаположении относительно друг друга.

3. Соединение по п.1 формулы IB

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой Н, хлоро или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R² представляет собой Н или хлоро.

4. Соединение по п.1 формулы IC

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой Н, хлоро или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R³ представляет собой Н или хлоро.

5. Соединение по п.1 формулы ID

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R^a и R^b независимо представляют собой Н или С_1-4алкильную группу;

R¹ представляет собой Н, хлоро или С_1-2алкоксигруппу, возможно замещенную одной или более чем одной группой фторо;

А представляет собой О или S; и

R³ представляет собой Н или хлоро.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где А представляет собой О.

7. Соединение по п.1, где А представляет собой S.

8. Одно или более чем одно из следующих соединений:

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-3-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенилтио)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илметил)-2-хлорфенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

(3-(4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)-азетидин-1-ил)(5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон; и

(3-(2-хлор-4-((3,3-диметил-1-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)фенокси)азетидин-1-ил)(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метанон;

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.

10. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование рецептора МСН1, включающий введение теплокровному животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.

11. Способ по п.10, где указанное заболевание или состояние выбрано из тревоги, ожирения и депрессии.

12. Способ по п.11, где указанное заболевание или состояние представляет собой ожирение.

13. Применение соединения по любому из пп.1-8 для лечения или профилактики заболевания или состояния, при котором благоприятно модулирование Н3-рецептора.

14. Применение соединения по п.13, где заболевание или состояние выбрано из когнитивного дефицита при шизофрении, нарколепсии, ожирения, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, боли и болезни Альцгеймера.

15. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий

а) взаимодействие соединения формулы II

,

где А, X, Y, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы III

,

где R¹ является таким, как определено выше, и L₁ представляет собой уходящую группу, возможно в присутствии растворителя при температуре в диапазоне от 0 до 150°С; или

b) взаимодействие соединения формулы IV

,

где А, X, Y, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы V

,

где R¹ является таким, как определено выше, и L₂ представляет собой уходящую группу, в присутствии основания, возможно в присутствии растворителя при температуре в диапазоне от 0 до 150°С; или

c) взаимодействие соединения формулы VI

,

где X, Y, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы VII

,

где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено выше, и L₃ представляет собой уходящую группу, возможно в присутствии растворителя и возможно в присутствии основания при температуре в диапазоне от 0 до 150°С; или

d) взаимодействие соединения формулы VI

,

где X, Y, R⁴ и R⁵ являются такими, как определено выше, с соединением формулы XII

,

где R¹, R², R³ и А являются такими, как определено выше, в присутствии восстановителя в подходящем растворителе.

16. Промежуточное соединение

а) формулы II, или (b) формулы IV, или (с) формулы V, или (d) формулы VII, или (е) формулы XII; как определено в п.15.