吡咯烷取代的黄酮的对映选择性合成

摘要

本发明涉及由式1所表示的用黄酮取代的吡咯烷的(+)-反式对映体或其盐的对应选择性合成，这种(+)-反式对映体或其盐是细胞周期调节蛋白依赖性激酶的抑制剂，且可被用来治疗增殖紊乱例如癌症，式中Ar的含义如权利要求中所定义的。

主权项

1、一种制备由式1所表示的、用黄酮取代的吡咯烷的(+)-反式对映体或其药学上可接受的盐的方法：式1其中，Ar是苯基，其未被取代或被1、2或3种相同或不同取代基取代，所述取代基选自：卤素、硝基、氰基、C₁-C₄-烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、C₁-C₄-烷氧基、羰基、C₁-C₄-烷氧羰基、C₁-C₄-亚烷基羟基、CONH₂、CONR₁R₂、SO₂NR₁R₂、环烷基、NR₁R₂和SR₃；其中R₁和R₂各自独立地选自：氢、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷基羰基和芳基，或者R₁和R₂，和与它们结合的氮原子一起形成5元或6元环，其可任选地含有至少一个额外的杂原子；且R₃选自氢、C₁-C₄-烷基、芳基和SR₄，其中R₄是C₁-C₄-烷基或芳基；该方法包括以下步骤：(a)在存在选自多磷酸和路易斯酸的催化剂的情况下，用乙酸酐来处理由式A表示的化合物式A(下文称作化合物A)，其中所述路易斯酸选自：氯化锌、氯化铝、三氟化硼和三溴化硼，得到由式F表示的(-)-反式-乙酸3-(3-乙酰基-2-羟基-4，6-二甲氧基-苯基)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲酯；式F(下文称作化合物F)；(b)使用选自氢氧化钠和氢氧化钾的碱的水溶液处理化合物F，并将反应混合物的温度升至约50℃，得到由式G表示的(-)-反式-1-[2-羟基-3-(2-羟甲基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-4，6-二甲氧基-苯基)-乙酮；式G(下文称作化合物G)；(c)在存在选自氢化钠、正丁基锂、六甲基二硅叠氮化锂、二异丙基酰胺锂的碱和选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和二噁烷的溶剂的情况下，在氮气氛中，将化合物G与式ArCOOCH₃的酯(其中Ar和式1中定义的一样)接触，随后进行酸催化环化，以提供由式2表示的二甲氧基化合物；式2(下文称作化合物2)；(d)通过在120-180℃的温度将化合物2与选自盐酸吡啶、三溴化硼、三氟化硼醚合物和三氯化铝的脱甲基化剂一起加热而将化合物2脱甲基，和(e)任选地，将所产生的由式1化合物转化成药学上可接受的盐。