用于抵抗抗叶酸毒性羧肽酶G的用途

摘要

在给药了式I的抗叶酸化合物的个体中抵抗由所述化合物引发的毒性的方法。所述方法包括为所述个体给药具有羧肽酶G活性的酶。裂解包含式VIII的结构片段的化合物的方法，所述方法包括将包含式VIII的结构片段的化合物与具有羧肽酶G活性的酶接触。

主权项

1.抵抗由式I的抗叶酸化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物引发的毒性的方法，其中R¹为NH₂，OH或CH₃；R²为NH₂或C_1-4烷基；基团B为式Ia，Ib，Ic，Id或Ie的结构片段，在所述基团中，虚线表示环与嘧啶环稠合的位置，波浪线表示所述结构片段连接于基团X的位点；R^5a至R^5e独立地为H或C_1-4烷基；A¹为C(R^6a)或N；A²为CH或N；A³为C(H)R^6b，NR^6c或S；A⁴和A⁵独立地为CH₂，NH，O或S；基团B¹-B²为CH-CH或C＝C；R^6a至R^6c独立地为H或C_1-4烷基，或者R^6c为C(O)R^6d，或者R^6c与R^7b一起为C_1-2正-亚烷基；R^6d为H或C_1-4烷基；X为-CH₂C(H)R^7a-或-CH₂NR^7b-(在后面的两个基团中，CH₂部分连接于稠合的、基于嘧啶的杂环基团)；R^7a和R^7b独立地为H，C_1-6烷基，C_3-6链烯基或C_3-6炔基，或者R^7b与R^6c一起为C_1-2正-亚烷基；A⁶为O或S；R⁸为H或选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的一个或两个取代基；R³为H或C_1-4烷基；R⁴为-CH₂C(R^9a)(R^9b)-D；R^9a和R^9b独立地为H或C_1-4烷基，或者R^9a和R^9b一起为＝C(H)R¹⁰；R¹⁰为H或C_1-4烷基；D为C(O)OH，四唑-5-基，(CH₂)_0-1-NHR¹¹，或者，当R^9a和R^9b一起为＝C(H)R¹⁰时，则D也可以为H，或者D为式IIIa或IIIb的结构片段，其中波浪线表示所述结构片段的连接位置；R¹¹为H或C(O)R¹²；R¹²为H或由C(O)OH取代的以及任选地由选自卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的一个或两个其他取代基取代的苯基；和烷基、链烯基和炔基，以及烷氧基的烷基部分也可以由一个或多个卤原子取代；所述方法包括在给药了所述化合物的个体中，向所述个体给药具有羧肽酶G活性的酶。