人胰岛素或其类似物的酰化衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及人胰岛素或其类似物的酰化衍生物的制备方法。具体而言，本发明涉及一种将以酸形式存在的酰化基团与人胰岛素或其类似物一步反应生成人胰岛素或其类似物的酰化衍生物，该方法大大提高了最终产物的收率，减少了纯化步骤，更加有利于所述胰岛素或其类似物的酰化衍生物的工业化生产。

主权项

一种人胰岛素或其类似物的酰化衍生物的制备方法，所述的人胰岛素或其类似物的酰化衍生物具有如下通式如示的结构：S‑W‑X‑Y‑Z其中S为人胰岛素或其类似物；‑W‑X‑Y‑Z为胰岛素类似物的酰化修饰基团，其中W为：●具有‑OC(CH₂)_nCO‑的二酰基结构，其中n为2～10之间整数，该结构以其酰基之一和母体胰岛素或其类似物的A‑链或B‑链N‑末端氨基酸残基的α‑氨基或B‑链上存在的Lys残基的ε‑氨基形成酰胺键；●侧链上带有羧基的α‑氨基酸残基或含有侧链上带有羧基的α‑氨基酸组成的2‑4肽，其中该残基或肽与母体胰岛素或其类似物的A‑链或B‑链N‑末端氨基酸残基的α‑氨基或B‑链上存在的Lys残基的ε‑氨基形成酰胺键连接；X为：●‑CO‑；●含羧酸基团的二氨基化合物，该化合物以其氨基之一与W中的羧基形成酰胺键连接；a)当W为氨基酸残基或2‑4肽时，上述X基团通过‑CO‑与W上的氨基形成酰胺键，或b)当W为二酰基结构时，上述X基团以其氨基基团之一与二酰基结构连接；Y为：●‑A(CH₂)_m‑，其中m为6‑32的整数，A为不存在或CO‑；●酰基二价烃链，其中含有1、2或3个‑CH＝CH‑基团和足以在链上获得10‑32个碳原子总数的‑CH₂‑基团；●通式‑B(CH₂)_vC₆H₄(CH₂)_w‑的二价烃链，其中v和w为整数或其中一为0，使得v与w之后在6‑30的范围，B为不存在或CO‑；a)当X为CO‑时A或B为不存在，或b)当X为二氨基化合物时A或B为CO‑；Z为‑COOH；所述的方法包括使式(III)化合物与人胰岛素或其类似物反应，得到S‑W‑X‑Y‑Z的步骤，R‑W‑X‑Y‑Z   (III)其中R为离去基团，优选活化酯基团，更优选选自