6‑杂芳氧基‑和6‑芳氧基‑喹啉‑2‑甲酰胺及其用途

摘要

式（I）的化合物及其可药用盐、酯、酰胺或放射性标记形式，其中R¹、R²和R³如说明书中所限定，可用于治疗通过电压门控钠通道例如Na_v1.7和/或Na_v1.8来预防或减轻的病况或病症。公开了制造该化合物的方法。还公开了式（I）的化合物的药物组合物，以及使用此类化合物和组合物的方法。

主权项

式（I）的化合物：或其可药用盐、酯、酰胺、或放射性标记形式，其中：R¹选自苯基和单环5‑或6‑元杂芳基，其中所述苯基或者5‑或6‑元杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、卤素、氰基、‑NO₂、‑OR^1a、‑OC(O)R^1a、‑OC(O)N(R^b)(R^3a)、‑SR^1a、‑S(O)R^2a、‑S(O)₂R^2a、‑S(O)₂N(R^b)(R^3a)、‑C(O)R^1a、‑C(O)OR^1a、‑C(O)N(R^b)(R^3a)、‑N(R^b)(R^3a)、‑N(R^a)C(O)R^1a、‑N(R^a)C(O)O(R^1a)、‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑NO₂、‑N(R^b)S(O)₂(R^2a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑OR^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑OC(O)R^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑OC(O)N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑SR^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑S(O)R^2a、‑(CR^4aR^5a)_m‑S(O)₂R^2a、‑(CR^4aR^5a)_m‑S(O)₂N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑C(O)R^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑C(O)OR^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑C(O)N(R^a)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^a)C(O)R^1a、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^a)C(O)O(R^1a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3a)、‑(CR^4aR^5a)_m‑N(R^b)S(O)₂(R^2a)、氰基‑C₁‑C₆‑烷基和卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^a和R^b在每次出现时各自独立地为氢、C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^1a和R^3a在每次出现时各自独立地为氢、C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^2a在每次出现时独立地为C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^4a和R^5a在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；m在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；R²选自氢、C₁‑C₆‑烷基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基和‑G²；R³选自氢、C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、‑(CR^4bR^5b)_n‑NO₂、‑(CR^4bR^5b)_n‑OR^1b、‑CH[(CR^4bR^5b)_n‑OR^1b]₂、‑(CR^4bR^5b)_n‑OC(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_n‑OC(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_n‑SR^1b、‑(CR^4bR^5b)_n‑S(O)₂R^2b、‑(CR^4bR^5b)_n‑S(O)₂N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_n‑C(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_n‑C(O)OR^1b、‑(CR^4bR^5b)_n‑C(O)N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_n‑C(O)N(R^b)(‑(CR^4bR^5b)_n‑OR^1b)、‑(CR^4bR^5b)_n‑C(O)N(R^b)(G⁴)、‑(CR^4bR^5b)_n‑C(O)N(R^b)(G³)、‑(CR^4bR^5b)_n‑C(O)G⁴、‑(CR^4bR^5b)_n‑N(R^b)(R^3b)、‑(CR^4bR^5b)_n‑N(R^b)(G³)、‑(CR^4bR^5b)_n‑N(R^a)C(O)R^1b、‑(CR^4bR^5b)_n‑N(R^b)S(O)₂R^2b、‑S(O)₂R^2b、‑(CR^4bR^5b)_n‑N(R^a)C(O)O(R^1b)、‑(CR^4bR^5b)_n‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3b)、‑G²、‑(CR^4bR^5b)_n‑G⁴、‑G²‑G⁶、‑G¹、‑(CR^4bR^5b)_n‑G³、‑CH[C(O)N(R^b)(R^3b)][‑(CR^4bR^5b)_n‑G³]、氰基‑C₁‑C₆‑烷基和卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^1b和R^3b在每次出现时各自独立地为氢、C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^2b在每次出现时独立地为C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^4b和R^5b在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；n在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G¹和G³各自独立地为芳基或杂芳基；其中G¹和G³各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氰基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤素、硝基、‑N(R^c)₂、‑N(R^c)C(O)R^c、‑OR^c、‑C(O)R^c、‑C(O)OR^c、‑C(O)N(R^c)₂、‑SO₂R^d和‑SO₂N(R^c)₂；G²、G⁴和G⁶各自独立地为3‑6‑元环烷基、3‑6‑元环烯基或4‑10‑元杂环；其中G²、G⁴和G⁶各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、苄基、氰基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、卤素、硝基、氧代、‑N(R^c)₂、‑N(R^c)C(O)R^c、‑OR^c、‑C(O)R^c、‑C(O)OR^c、‑C(O)N(R^c)₂、‑SO₂R^d、‑SO₂N(R^c)₂和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被1、2、3或4个C₁‑C₆‑烷基、卤素或C₁‑C₆‑烷氧基取代；R^c在每次出现时独立地为氢、C₁‑C₆‑烷基、芳基、芳基‑C₁‑C₆‑烷基、环烷基、环烷基‑C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；其中所述芳基、芳基‑C₁‑C₆‑烷基的芳基、环烷基、和环烷基‑C₁‑C₆‑烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基和卤素的取代基取代；R^d是C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；或R²、R³和它们与之连接的氮原子构成4‑8‑元单环杂环、6‑11‑元双环杂环、10‑12‑元三环杂环、7‑11‑元螺环杂环或由与单环杂芳基稠合的单环杂环组成的8‑11‑元双环杂芳基，其中所述4‑8‑元单环杂环、所述6‑11‑元双环杂环、所述10‑12‑元三环杂环、所述7‑11‑元螺环杂环和所述8‑11‑元双环杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、卤素、氰基、‑NO₂、‑OR^1c、‑O‑(CR^4cR^5c)_p‑OR^1c、‑OG¹³、‑OC(O)R^1c、‑OC(O)N(R^b)(R^3c)、‑SR^1c、‑S(O)R^2c、‑S(O)₂R^2c、‑S(O)₂G¹³、‑S(O)₂G¹⁴、‑S(O)₂N(R^b)(R^3c)、‑S(O)₂‑(CR^4cR^5c)_p‑C(O)OR^1c、‑S(O)₂‑(CR^4cR^5c)_p‑G¹⁴、‑C(O)R^1c、‑C(O)G¹⁴、‑C(O)OR^1c、‑C(O)N(R^b)(R^3c)、‑N(R^b)(R^3c)、‑N(R^a)C(O)R^1c、‑N(R^a)C(O)G¹⁴、‑N(R^a)C(O)O(R^1c)、‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3c)、‑(CR^4cR^5c)_p‑NO₂、‑N(R^b)S(O)₂(R^2c)、‑N(R^b)S(O)₂(G¹³)、‑(CR^4cR^5c)_p‑OR^1c、‑(CR^4cR^5c)_p‑O‑(CR^4cR^5c)_p‑OR^1c、‑(CR^4cR^5c)_p‑OC(O)R^1c、‑(CR^4cR^5c)_p‑OC(O)N(R^b)(R^3c)、‑(CR^4cR^5c)_p‑SR^1c、‑(CR^4cR^5c)_p‑S(O)R^2c、‑(CR^4cR^5c)_p‑S(O)₂R^2c、‑(CR^4cR^5c)_p‑S(O)₂N(R^b)(R^3c)、‑(CR^4cR^5c)_p‑C(O)R^1c、‑(CR^4cR^5c)_p‑C(O)OR^1c、‑(CR^4cR^5c)_p‑C(O)N(R^a)(R^3c)、‑(CR^4cR^5c)_p‑N(R^b)(R^3c)、‑(CR^4cR^5c)_p‑N(R^a)C(O)R^1c、‑(CR^4cR^5c)_p‑N(R^a)C(O)O(R^1c)、‑(CR^4cR^5c)_p‑N(R^a)C(O)O(CH₂G¹³)、‑(CR^4cR^5c)_p‑N(R^a)C(O)N(R^b)(R^3c)、‑(CR^4cR^5c)_p‑N(R^b)S(O)₂(R^2c)、‑G¹¹、‑(CR^4cR^5c)_p‑G¹³、‑(CR^4cR^5c)_p‑OG¹³、‑G¹²、‑(CR^4cR^5c)_p‑G¹⁴、氰基‑C₁‑C₆‑烷基、氧代、C¹‑C⁶‑烷氧基亚氨基和卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^1c和R^3c在每次出现时各自独立地为氢、C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^2c在每次出现时独立地为C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；R^4c和R^5c在每次出现时各自独立地为氢、卤素、C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；p在每次出现时独立地为1、2、3、4或5；G¹¹和G¹³各自独立地为苯基或5‑6‑元杂芳基；其中G¹¹和G¹³各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、氰基、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、卤素、硝基、‑N(R^e)₂、‑N(R^e)C(O)R^e、‑OR^e、‑C(O)R^e、‑C(O)OR^e、‑C(O)N(R^e)₂、‑SO₂R^f和‑SO₂N(R^e)₂；G¹²和G¹⁴各自独立地为3‑6‑元环烷基、3‑6‑元环烯基或4‑10‑元杂环，其中G¹²和G¹⁴各自独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C₁‑C₆‑烷基、C₂‑C₆‑烯基、C₂‑C₆‑炔基、苄基、氰基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基、羟基‑C₁‑C₆‑烷基、卤素、硝基、氧代、‑N(R^e)₂、‑N(R^e)C(O)R^e、‑N(R^e)S(O)₂R^f、‑OR^e、‑C(O)R^e、‑C(O)OR^e、‑C(O)N(R^e)₂、‑SO₂R^f、‑SO₂N(R^e)₂和苯基，其中苯基和苄基的苯环任选被C₁‑C₆‑烷基、卤素或C₁‑C₆‑烷氧基取代；R^e在每次出现时独立地为氢、C₁‑C₆‑烷基、芳基、芳基‑C₁‑C₆‑烷基、环烷基、环烷基‑C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基；其中所述芳基、芳基‑C₁‑C₆‑烷基的芳基、环烷基、环烷基‑C₁‑C₆‑烷基的环烷基独立地为未取代的或被1、2、3、4或5个独立地选自C₁‑C₆‑烷基、卤代‑C₁‑C₆‑烷基和卤素的取代基取代；和R^f是C₁‑C₆‑烷基或卤代‑C₁‑C₆‑烷基。