2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物

摘要

本发明涉及2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其为：(A)游离形式或盐形式的式I化合物，其中取代基如说明书中所定义；或者(B)选自本说明书中所公开的某些游离形式或盐形式的2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物的化合物；还涉及其制备、其作为药物的用途以及包含它们的药物。在第一方面，本发明提供了AMPA受体拮抗剂的前药，其在很多种病症、特别是癫痫的治疗中非常有用。

主权项

1.2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其为：(A)游离形式或盐形式的式I化合物，其中R₁是氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-4环烷基或C_3-4卤代环烷基；R₂是选自以下的基团R₈是氢；羟基；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_1-6羟基烷基；C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；C_3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中C_3-6环烷基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A1的氮原子连接，并且其中所述C_3-6环烷基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；苯基，其中所述苯基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A1的氮原子连接，并且其中所述苯基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；C_1-6烷氧基；或C_1-6卤代烷氧基；R₉和R₁₀独立地是氢或氟；m是1或2；n是0、1、2或3；R₁₁是卤素；氰基；羟基；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_1-6羟基烷基；C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；C_3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中C_3-6环烷基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A2的碳原子连接，并且其中所述C_3-6环烷基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；苯基，其中所述苯基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A2的碳原子连接，并且其中所述苯基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；C_1-6烷氧基；或C_1-6卤代烷氧基；p是1或2；q是0、1、2或3；R₁₂是氢、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基或环丙基；且R₁₃是氢；或者R₁₂和R₁₃独立地是卤素或甲基；或者R₁₂和R₁₃与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；R₁₄是卤素；氰基；羟基；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_1-6羟基烷基；C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；C_3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中C_3-6环烷基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A3的碳原子连接，并且其中所述C_3-6环烷基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；苯基，其中所述苯基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A3的碳原子连接，并且其中所述苯基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；C_1-6烷氧基；或C_1-6卤代烷氧基；R₁₅和R₁₆独立地是氢；卤素；氰基；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_1-6羟基烷基；C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；C_3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中C_3-6环烷基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A4的碳原子连接，并且其中所述C_3-6环烷基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；苯基，其中所述苯基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A4的碳原子连接，并且其中所述苯基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；C_1-6烷氧基；或C_1-6卤代烷氧基；或者R₁₅和R₁₆与它们所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；R₁₇是C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_1-6羟基烷基；C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；C_3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中C_3-6环烷基可以直接或者通过C_1-2亚烷基与基团A4的氧原子连接，并且其中所述C_3-6环烷基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；或苯基，其中所述苯基可以直接或者通过C_1-2亚烷基与基团A4的氧原子连接，并且其中所述苯基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；R₁₈和R₁₉独立地是氢；卤素；氰基；C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_1-6羟基烷基；C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；C_3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中C_3-6环烷基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A5的碳原子连接，并且其中所述C_3-6环烷基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；苯基，其中所述苯基可以直接或者通过C_1-2亚烷基或氧与基团A5的碳原子连接，并且其中所述苯基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；C_1-6烷氧基；或C_1-6卤代烷氧基；或者R₁₈和R₁₉与它们所连接的碳原子一起形成C_3-6环烷基；R₂₀是氢、卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基或环丙基；且R₂₁是氢；或者R₂₀和R₂₁独立地是卤素或甲基；或者R₂₀和R₂₁与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；或者R₁₈和R₂₀与它们所连接的相邻的碳原子一起形成C_3-6环烷基；且R₁₉和R₂₁是氢；R₂₂是C_1-6烷基；C_1-6卤代烷基；C_1-6羟基烷基；C_1-4烷氧基-C_1-4烷基；C_3-6环烷基，其中一个碳原子可以被氧原子代替，其中C_3-6环烷基可以直接或者通过C_1-2亚烷基与基团A5的氧原子连接，并且其中所述C_3-6环烷基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；或苯基，其中所述苯基可以直接或者通过C_1-2亚烷基与基团A5的氧原子连接，并且其中所述苯基可以被卤素、羟基或C_1-4烷基取代；R₃是C_1-4卤代烷基、C_1-4烷基、C_3-4环烷基、C_3-4卤代环烷基、卤素或硝基；R₄是氢或氟；R₅是C_1-4烷基；C_1-4卤代烷基；C_2-4链烯基；C_2-4卤代链烯基；C_2-4链炔基；C_2-4卤代链炔基；或三至七元单环环系，其可以是芳香、饱和或不饱和非芳香的，并且其可以包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环系可以包含不超过2个氧原子和不超过2个硫原子，其中所述环系可以被C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、卤素或氰基取代一次或多次，其中在杂环环系中氮上的取代基可以不是卤素，并且其中所述环系可以直接或通过C_1-4亚烷基基团与硫原子连接；R₆是C_1-10烷基羰基，其可以被R₂₃取代一次或多次，C_3-6环烷基羰基，其可以被R₂₄取代一次或多次，苯基羰基，其可以被R₂₅取代一次或多次，C_3-6环烷基-C_1-2烷基羰基，其可以被R₂₆取代一次或多次，苯基-C_1-2烷基羰基，其可以被R₂₇取代一次或多次；C_1-10烷氧基羰基，其可以被R₂₈取代一次或多次，或C_3-6环烷氧基羰基，其可以被R₂₉取代一次或多次；苯氧基羰基，其可以被R₃₀取代一次或多次，C_3-6环烷基-C_1-2烷氧基羰基，其可以被R₃₁取代一次或多次，苯基-C_1-2烷氧基羰基，其可以被R₃₂取代一次或多次；R₇是氢、C_1-10烷基羰基，其可以被R₃₃取代一次或多次，C_3-6环烷基羰基，其可以被R₃₄取代一次或多次，苯基羰基，其可以被R₃₅取代一次或多次，C_3-6环烷基-C_1-2烷基羰基，其可以被R₃₆取代一次或多次，苯基-C_1-2烷基羰基，其可以被R₃₇取代一次或多次；C_1-10烷氧基羰基，其可以被R₃₈取代一次或多次，或C_3-6环烷氧基羰基，其可以被R₃₉取代一次或多次；苯氧基羰基，其可以被R₄₀取代一次或多次，C_3-6环烷基-C_1-2烷氧基羰基，其可以被R₄₁取代一次或多次，苯基-C_1-2烷氧基羰基，其可以被R₄₂取代一次或多次；R₂₃、R₂₄、R₂₅、R₂₆、R₂₇、R₂₈、R₂₉、R₃₀、R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅、R₃₆、R₃₇、R₃₈、R₃₉、R₄₀、R₄₁和R₄₂各自独立地是C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基-C_1-6烷氧基、苯氧基、苯基-C_1-2烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基或吗啉-4-基；或者(B)选自以下的游离形式或盐形式的化合物，4-[(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基]-4-氧代-丁酸乙酯；N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-戊酰基-甲磺酰胺；N-乙酰基-N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺；N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙酰基-甲磺酰胺；N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-异丁酰基-甲磺酰胺；N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-(3-甲基-丁酰基)-甲磺酰胺；N-环戊烷羰基-N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺；N-己酰基-N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺；N-丁酰基-N-(6-咪唑-1-基-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺；甲磺酰基-[6-(2-甲基-咪唑-1-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸乙酯；N-丁酰基-N-[6-(2-甲基-咪唑-1-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；甲磺酰基-[6-(2-甲基-咪唑-1-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丙酯；甲磺酰基-[6-(2-甲基-咪唑-1-基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸异丁基酯；N-(2,4-二氧代-6-吡咯-1-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙酰基-甲磺酰胺；N-丁酰基-N-(2,4-二氧代-6-吡咯-1-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺；乙酸2-[(2,4-二氧代-6-吡咯-1-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基]-2-氧代-乙基酯；(2,4-二氧代-6-吡咯-1-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基甲酸甲酯；(2,4-二氧代-6-吡咯-1-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基甲酸乙酯；N-(2,4-二氧代-6-[1,2,4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-(3-甲基-丁酰基)-甲磺酰胺；N-(2,4-二氧代-6-[1,2,4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-己酰基-甲磺酰胺；N-(2,4-二氧代-6-[1,2,4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-戊酰基-甲磺酰胺；N-丁酰基-N-(2,4-二氧代-6-[1,2,4]三唑-4-基-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺；N-己酰基-N-[6-(1-羟基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；甲磺酰基-[6-(1-羟基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；N-丁酰基-N-[6-(1-羟基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N-[6-(1-羟基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-异丁酰基-甲磺酰胺；和N-[6-(1-羟基-丙基)-2,4-二氧代-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺。