| 摘要 |
Un procedimiento de fabricación de un agente tensioactivo pulmonar sintético liofilizado que tiene una levitación de la torta reducida o eliminada durante el procedimiento, comprendiendo el procedimiento: proporcionar a una cámara de liofilización una mezcla de pre-liofilización que comprende dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC), palmitoiloleoil fosfatidilglicerol (POPG), ácido palmítico y un péptido sintético con SEQ ID NO:1 (polipéptido de KL4) dispersados en un disolvente que tiene un disolvente orgánico en un intervalo de entre 3 % (v/v) y por debajo del 20 % (v/v) del volumen total de la mezcla de pre-liofilización siendo el resto agua y/o un tampón, en donde la mezcla de pre-liofilización es llenada en un recipiente; reducir la temperatura dentro de la cámara de liofilización para empezar el enfriamiento y la solidificación de la mezcla de pre-liofilización en una fase de congelamiento; en donde la fase de congelamiento comprende enfriar la mezcla de pre-liofilización a una primera temperatura de -45 °C o por debajo de -45 °C a una velocidad de entre 0,1 y 1,0 °C/min y mantener la mezcla de pre-liofilización a la primera temperatura durante un primer período de tiempo suficiente para solidificar al menos el 76 % del disolvente para formar una primera mezcla solidificada; llevar a cabo la fase de recocido antes de una fase de secado primario y reduciendo o eliminando por este medio la levitación de la torta de la primera mezcla solidificada y en el tensioactivo pulmonar sintético liofilizado, en donde la fase de recocido comprende (i) calentar la primera mezcla solidificada a una segunda temperatura seleccionada para reducir o eliminar la levitación de la primera mezcla solidificada, (ii) mantener la primera mezcla solidificada a la segunda temperatura durante un segundo período de tiempo suficiente para reducir o eliminar la levitación de la primera mezcla solidificada, y (iii) enfriar la primera mezcla solidificada a una tercera temperatura de -45 °C o por debajo de -45 °C a una velocidad entre 0,1 hasta 1,0 °C/min para formar una segunda mezcla solidificada, en donde la segunda mezcla solidificada es mantenida a la tercera temperatura durante un tercer período de tiempo suficiente para promover la separación de un disolvente orgánico no congelado a partir de la segunda mezcla solidificada y por esto lograr una migración del disolvente orgánico no congelado a una interfase entre el recipiente y la segunda mezcla solidificada; llevar a cabo la fase de secado primaria a una presión reducida de 30 mT o más elevada, en donde la segunda mezcla solidificada es mantenida a la tercera temperatura durante un cuarto período de tiempo suficiente para eliminar al menos el 5 % del disolvente orgánico, seguido por el calentamiento a una cuarta temperatura suficiente para evitar que la segunda mezcla solidificada levite en el recipiente y retener una estructura establecida durante la fase de recocido, y además mantener la cuarta temperatura durante un quinto período de tiempo suficiente para eliminar al menos el 70 % del disolvente y formar por esto una tercera mezcla solidificada; y llevar a cabo una fase de secado secundaria a presión reducida durante un sexto período de tiempo suficiente para producir el agente tensioactivo pulmonar sintético liofilizado que tiene un contenido del disolvente residual como mucho del 2 %, en donde el agente tensioactivo pulmonar sintético liofilizado tiene un área superficial específica de al menos 2,2 m2/g. |
