用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物及其多晶型物的方法

摘要

本发明涉及用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的改进方法，式I中，R¹、R²和R³各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被低级烷氧羰基、芳基或杂环基取代。本发明还涉及(2S，3S，11bS)-1-(2-氨基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氢-2H-吡啶并[2，1-a]异喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐的两种晶形，即晶形A和晶形B，并且涉及所述化合物的非晶形。

主权项

1.用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物及其药用盐的方法，式I中的R¹、R²和R³各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，所述方法包括：a)将式III的胺其中R¹、R²和R³各自独立地为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级链烯基，并且R⁴是氨基保护基，与式IV的氟代内酯在作为催化剂的6-氯吡啶-2-醇的存在下偶合，形成式V的丁酰胺其中R¹、R²、R³和R⁴如上定义；b)通过将式V的丁酰胺与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，形成式VI的甲磺酸酯其中R¹、R²、R³和R⁴如上定义并且Ms表示甲磺酰基；c)在有机碱存在下将式VI的甲磺酸酯闭环，形成式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物其中R¹、R²和R³如上定义并且R⁴是氨基保护基，和d)在溶剂中用盐酸将式II的N-保护的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物脱保护，所述溶剂选自：丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃或它们的混合物，和与丙酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃或它们的混合物混合的水，其中在步骤a)结束时，必须通过蒸馏减少溶剂的量以实现完全转化；在转化完全后，式V的丁酰胺在不从反应混合物分离的情况下用于甲磺酰化步骤b)，并且其中术语“低级”用于表示由1至6个碳原子组成的基团。