用以制备联苯基异恶唑磺醯胺类之方法

摘要

有关于联苯基异恶唑磺醯胺类与其中间体之制备方法以及由这些方法所制得的中间体。由这些方法所制得的联苯基异恶唑磺醯胺类为endothelin拮抗剂，可用于治疗高血压。

主权项

/AIT{1.一种用于制备如式Ia之化合物及其镜像异构 物、非镜像异构物与盐类之方法,该式 Ia之结构如下:} /vspace*{9/ny} /ait{其中} /ait{R1垟2Y分别直接键结到环上 的碳,且皆为氢;X为O;Y为N;R3垟4U 为氢或C_{1-6烷基;} /ait{R{11、R{12、R{13及R< /sub>{14皆为氢;} /ait{J为O;} /ait{K为N;L为C;} /ait{p为0,} /ait{此方法包括以下步骤:} /ait{(a)在有钯(0)触媒及选择性使用硷的情况下令 式IIa之/mwrrr酯或其盐类} /vspace*{9/ny} /ait{(其中prot为氮保护基),} /ait{与式IIIa之卤苯基化合物或其盐类接触} /vspace*{9/ny} /ait{(其中halo为卤素),} /ait{而形成式IVa之氮经保护之化合物或其盐类} /vspace*{9/ny} /ait{;以及} /ait{(b)将式IVa化合物或其盐类的氮原子脱保护而 形成式Ia化合物或其盐类。} /AIT{2.如申请专利范围第1项之方法,其中该钯(0)触 媒为钯(II)盐与三苯基膦。} /AIT{3.如申请专利范围第2项之方法,其中该钯(II)盐 为乙酸钯。} /AIT{4.如申请专利范围第1项之方法,其中该硷为碳 酸钾或碳酸钠水溶液。} /AIT{5.如申请专利范围第1项之方法,其中该「prot」 为甲氧乙氧甲基或2-乙氧乙基。} /AIT{6.如申请专利范围第1项之方法,其中式IIIa化合 物或其盐类之卤基为溴、氯或碘。} /AIT{7.如申请专利范围第1项之方法,其中在步骤(b) 之后由溶液结晶出式Ia化合物或其盐 类。} /AIT{8.如申请专利范围第1项之方法,其中在步骤(a) 之后利用螫合剂去除残余的钯。} /AIT{9.如申请专利范围第1项之方法,其中该式IIa化 合物或其盐类为N-[(2-甲氧乙氧基)甲 基)-N-(3,4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二氧杂硼环戊烷 (dioxa-borolan) -2-基)苯磺醯胺,该式IIIa化合物或其盐 类为2-(4-碘苯基)恶唑,式Ia化 合物或其盐类为N-(3,4-二甲基-5-异恶唑基)-4(2-恶唑基)[1,1联苯基]-2-磺醯胺 。} /AIT{10.一种如式II之化合物或其盐类} /vspace*{9/ny} /ait{其中prot代表氮保护基,} /ait{X为O,Y为N;} /ait{R3垟4Y分别直接键结到环上 的碳,且各为氢或C_{1-6烷基。} /AIT{11.如申请专利范围第10项之化合物,系为N-[(2- 甲氧乙氧基)甲基]-N-(3,4-二甲 基-5-异恶唑基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环 戊烷-2-基)苯磺醯胺。} /AIT{12.一种用于制备如式II/mwrrr酯或其盐类之方法 ,} /ait{其中「prot」代表氮保护基,} /ait{X为O;Y为N;} /ait{R3垟4U为氢或C_{1-6烷 基;} /ait{此方法包括以下步骤:} /ait{(a)在有机硷及有机溶剂存在的情况下,令式V化 合物或其盐类与式VI之胺或其盐类接 触而形成式VII化合物或其盐类,式V、VI、VII之结构 如下:} /vspace*{9/ny} /ait{其中leaving group代表离去基;} /vspace*{9/ny} /ait{其中halo代表卤素;} /ait{(b)将式VII化合物或其盐类之氮原子加以保护 而形成如式VIII化合物或其盐类:} /vspace*{9/ny} /ait{(c)以烷基锂或芳基锂化合物将式VIII化合物或 其盐类锂化,然后令该锂化产物与硼酸 三烷酯接触,接着水解而形成式IX硼酸或其盐类:} /vspace*{9/ny} /ait{(d)令该式IX化合物或其盐类与/mwrrr接触并去除 水而形成该式II化合物或其盐类。} /AIT{13.如申请专利范围第12项之方法,系用于制备 式II之/mwrrr酯或其盐类,包括以下步 骤:} /ait{(a)在有机硷及有机溶剂存在的情况下,令式Va 化合物或其盐类与式VIa之胺或其盐类 接触而形成式VIIa化合物或其盐类,式Va、VIa、VIIa 之结构如下:} /ait{其中leaving group为离去基,halo为卤素,R{13及R{14各为氢;} /vspace*{9/ny} /ait{(b)将式VIIa化合物或其盐类之氮原子加以保护 而形成如式VIIIa化合物或其盐类} /vspace*{9/ny} /ait{(c)以烷基锂或芳基锂化合物将式VIIIa化合物或 其盐类锂化,然后令该锂化产物与硼酸 三烷酯接触,接着水解而形成式IXa硼酸或其盐类:} /vspace*{9/ny} /ait{(d)令该式IXa化合物或其盐类与/mwrrr接触并去 除水而形成该式II化合物或其盐类。} /AIT{14.如申请专利范围第13项之方法,其中该「prot 」为甲氧乙氧甲基或2-乙氧乙基。} /AIT{15.如申请专利范围第13项之方法,其中式Va化合 物或其盐类之卤基为溴、氯或碘。} /AIT{16.如申请专利范围第13项之方法,其中该离去 基为卤基。} /AIT{17.如申请专利范围第16项之方法,其中该离去 基为氯。} /AIT{18.如申请专利范围第13项之方法,其中在步骤(a )的有机硷为胺。} /AIT{19.如申请专利范围第18项之方法,其中该有机 硷为枇啶或三烷基胺。} /AIT{20.如申请专利范围第13项之方法,其中该有机 溶剂为卤烷,或以该有机硷作为溶剂 。} /AIT{21.如申请专利范围第13项之方法,其中该烷基 锂或芳基锂化合物为正丁基锂或苯基锂 。} /AIT{22.如申请专利范围第13项之方法,其中该锂化 或与该硼酸三烷酯接触的过程是在-40 ℃至-105℃之温度下进行。} /AIT{23.如申请专利范围第13项之方法,其中该硼酸 三烷酯为硼酸三异丙酯或硼酸三甲酯。 } /AIT{24.如申请专利范围第13项之方法,其中该除水 的过程是透过添加乾燥剂进行,或藉着 与溶剂一起加热而以共沸方式除水。} /AIT{25.如申请专利范围第13项之方法,其中式II化合 物或其盐类为N-[(2-甲氧乙氧基)甲 基]-N-(3,4-二甲基-5-异恶唑基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2 -二氧杂硼环戊烷-2-基)苯磺醯 胺,该式Va化合物或其盐类为2-溴苯磺醯氯,而式VIa 之胺或其盐类为5-胺基-3,4-二甲基异 恶唑。} /AIT{26.一种制备如式Ia之化合物及其镜像异构物、 非镜像异构物与盐类之方法:} /vspace*{9/ny} /ait{R1垟2Y分别直接键结到环上 的碳,且皆为氢;X为O;Y为N;R3垟4U 为氢或C_{1-6烷基;} /ait{R{11、R{12、R{13及R< /sub>{14皆为氢;} /ait{J为O;} /ait{K为N;L为C;} /ait{p为0,} /ait{此方法包括以下步骤:} /ait{(a)在有钯(0)触媒及选择性使用硷的情况下令 式IXa之硼酸或其盐类} /vspace*{7/ny} /ait{(其中prot为氮保护基),} /ait{与式IIIa之卤苯基化合物或其盐类接触} /ait{(其中halo为卤素),} /ait{而形成式IVa之氮经保护之化合物或其盐类} /vspace*{9/ny} /ait{;以及} /ait{(b)将式IVa化合物或其盐类的氮原子脱保护而 形成式Ia化合物或其盐类。} /AIT{27.如申请专利范围第26项之方法,其中该式Ia化 合物或其盐类为N-(3,4-二甲基-5-异 恶唑基)-4(2-恶唑基)[1,1联苯基]- 2-磺醯胺,该式IXa化合物或其盐类为2-二羟硼 基-N-(3,4-二甲基-5-异恶唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲 基]苯磺醯胺二钠盐,而该式IIIa化 合物为2-(4-碘苯基)恶唑。} /AIT{28.一种用于制备如式IIIa(1)恶唑苯基卤化物或 其盐类之方法,} /vspace*{9/ny} /ait{其中} /ait{halo为卤素;} /ait{R1BR2BR{11及R{12 皆为氢;} /ait{此方法包括以下步骤:} /ait{(a)在有硷和溶剂的情况下,令苯基醯卤X或其盐 类与式XI之胺缩醛或其盐类接触而形 成式XII醯胺缩醛或其盐类,其中式X、XI、XII之结构 如下:} /vspace*{16/ny} /ait{(b)在有环化剂的情况下将式XII醯胺缩醛或其 盐类环化而形成如式IIIa(1)之恶唑苯基 卤化物或其盐类。} /AIT{29.如申请专利范围第28项之方法,其中在式X中, 该醯卤部份的卤基为氯,而与该醯 卤部份呈对位的卤基为氯、溴或碘。} /AIT{30.如申请专利范围第28项之方法,其中该缩醛 部份的烷基为甲基或乙基。} /AIT{31.如申请专利范围第28项之方法,其中在步骤(a )所用的硷为硷金属的碳酸氢盐、碳 酸盐或氢氧化物。} /AIT{32.如申请专利范围第28项之方法,其中该环化 剂为Eaten试剂、P₂₅于甲烷磺 酸中)或聚磷酸。} /AIT{33.如申请专利范围第28项之方法,其中式IIIa(1) 之恶唑苯基卤化物或其盐类为2-(4- 碘苯基)恶唑,式X之苯基醯卤或其盐类为4-碘/timy醯 氯,而式XI之胺缩醛或其盐类为胺基 乙醛二甲基缩醛。} /AIT{34.一种用于制备式Ia或其盐类之方法,} /vspace*{9/ny} /ait{其中} /ait{X为O;Y为N;} /ait{R1垟2U直接键结到环上的碳, 且皆为氢;} /ait{R3垟4U直接键结到环上的碳, 各为氢或C_{1-6烷基;} /ait{p为0;R{11、R{12、R{13及R{14皆为氢;} /ait{J为O;} /ait{K为N;L为C;} /ait{此制备方法包括:} /ait{(a)在有硼酸三烷酯的情况下以烷基锂或芳基 锂化合物将式IIIa化合物或其盐类锂化, 然后水解而形成式XIII硼酸或其盐类,式IIIa及式IIIX 之结构如下:} /vspace*{12/ny} /ait{其中halo为卤素;} /ait{(b)在有钯(0)触媒及选择性使用硷的情况下令 式XIII/mwbb酸或其盐类与式VIIIa化 合物或其盐类接触而形成式IVa之氮经保护之化合 物或其盐类,该式VIIIa及式IVa之结构如 下:} /vspace*{4/ny} /ait{其中之「prot」代表氮保护基;} /ait{;以及} /ait{(c)将式IVa化合物或其盐类的氮原子脱保护而 形成式Ia化合物或其盐类。} /AIT{35.如申请专利范围第34项之方法,其中该式Ia化 合物或其盐类为N-(3,4-二甲基-5-异 恶唑基)-4(2-恶唑基)[1,1联苯基]2 -磺醯胺,该式IIIa化合物为2-(4-碘苯基)恶唑 ,而该式VIIIa化合物或其盐类为2-溴-N-(3,4-二甲基-5- 异恶唑基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲 基]苯磺醯胺。} /AIT{36.一种如式N-(3,4-二甲基-5-异恶唑基)-4(2-恶唑基)[1,1联苯基]-2-磺醯 胺化合物之高熔点多晶型物,其熔点为143.07至145.1 ℃。}