| 主权项 |
1.一种式(I)化合物, R1-A-B-D-En-R2 (I) 其中 R1 代表 R12C(O), 其中 R12为(C2-C8)-烯胺基或(C2-C8)-烯氧基; A为A1-A2-A3基团,其中 A1 为NH, A2 为CHR93,其中R93为4-苯甲基, A3 为C(O); B为B1-B2-B3基团,其中 B1 为NH, B2 为CHR97,其中R97为乙基,其2-位置经羟羰基取代, B3 为C(O), D为D1-D2-D3基团,其中 D1 为NH, D2 为CHR82,其中R82系选自氢; (C1-C6)-烷基,其可经氰基、硝基苯基、胍基苯基、 基氧基、胺基羰基、咪唑基、基或-C(=NH)-NH 2所取代; 胺基-(C1-C6)-烷基,其上之氮原子可经-C(=NH)-NH-NO2.-C( =NH)-NH2.-C(=NH)-CH3或(C2-C8)-烯基氧基羰基所取代; 巯基-(C1-C6)-烷基,其硫原子系经(C1-C4)-烷基、基 或 (C1-C4)-烷基羰基胺基-(C1-C4)-烷基所取代;以及 苯基; D3 为C(O), En为(E1-E2-E3)n,其中 n 为零或1, E1 为NH, E2 为CHR72,其中R72系选自氢; (C1-C6)-烷基,其系经(C3-C8)-环烷基、苯基或(苯基-1,3 -二硫戊环基)苯基取代;以及 (C3-C8)-环烷基; E3 为C(O), R2 为NR21R22,其中R21与R22分别选自: 氢; (C1-C8)-烷基,其可经一、二或三个选自于(C1-C4)-烷 基、苯基、基、啶基、(C3-C8)-环烷基、胺磺 醯基苯基、卤苯基、四氢喃基及吗福基之取 代基所取代; 基,其可经一、二或三个选自于卤素、(C1-C4)-烷 氧基、二-((C1-C4)-烷基)-胺基、三卤(C1-C4)-烷基及(C 1-C4)-伸烷二氧基之取代基所取代; 1,2,3,4-四氢基;以及 茀基; 其系呈其任何立体异构型,或其医药上可接受之盐 。2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中n为0或1 ,且R2为NHR22,其中R22如上述定义。3.根据申请专利 范围第1项之化合物,其中R1为烯丙氧羰基或烯丙胺 羰基。4.根据申请专利范围第1项之化合物,其中A 为(L)-4-苯基丙胺酸之残基。5.根据申请专利范 围第1项之化合物,其中B为(L)-麸胺酸之残基或其医 药上可接受之盐。6.根据申请专利范围第1项之化 合物,其中D为选自下列之残基:Arg,Dap,Dab,Orn,Lys,Dap[- C(=NH)-NH2],Dab[-C(=NH)-NH2],Lys[-C(=NH)-NH2],Lys[-C(=NH)-CH3], Orn[-C(=NH)-CH3],Dab[-C(=NH)-CH3],Dap[-C(=NH)-CH3],Dab(Alloc), Asn,Gln,Met,Ser,Thr,Ser(Bzl),Thr(Bzl),Cys(Me),Cys(Bzl),Cys(Acm), Arg(NO2),His,Trp,Phg,Gly,Ala,Val,lle,Leu,Phe,Phe(4-NH-C(=NH)-NH2 ),Phe(4-NO2),2-Abu,Ala(3-CN),Ala[3-C(=NH)-NH2],2-Abu(4-CN)与2- Abu[4-C(=NH)-NH2]。7.根据申请专利范围第1项之化合 物,其中E为选自下列之残基:Cha,Chg及Phe[4-C(-S-CH2-CH2 -S-)Ph]。8.根据申请专利范围第1项之化合物,其中 R1 为烯丙氧羰基或烯丙胺羰基, A 为(L)-4-基苯基丙胺酸残基, B 为(L)-麸胺酸残基或(L)-麸胺酸之医药上可接受之 盐, D 为选自下列之残基:Arg,Dap,Dab,Orn,Lys,Dap[-C(=NH)-NH2], Dab[-C(=NH)-NH2],Lys[-C(=NH)-NH2],Lys[-C(=NH)-CH3],Orn[-C(=NH)- CH3],Dab[-C(=NH)-CH3],Dap[-C(=NH)-CH3],Dab(Alloc),Asn,Gln,Met, Ser,Thr,Ser(Bzl),Thr(Bzl),Cys(Me),Cys(Bzl),Cys(Acm),Arg(NO2),His ,Trp,Phg,Gly,Ala,Val,lle,Leu,Phe,Phe(4-NO2),Phe(4-NH-C(=NH)-NH2) ,2-Abu,Ala(3-CN),Ala[3-C(=NH)-NH2],2-Abu(4-CN)与2-Abu[4-C(=NH)- NH2]。 n 为零或1, E 为选自下列之残基:Cha,Chg及Phe[4-C(-S-CH2-CH2-S-)Ph] 。 R2 为NHR22, R22 为氢或选自下列之残基:基、甲基、啶 甲基、苯乙基、乙基、啶乙基、苯丙基、 丙基、啶丙基、芴基、二苯甲基、二苯乙基、 及二苯丙基,该残基系未取代或经选自下列之取代 基取代:F、Cl、Br、羟基、甲氧基、亚甲二氧基、 硝基、氰基、三烷胺基、烷磺醯基、胺磺醯基及 三氟甲基, 其任何立体异构型,及其医药上可接受盐。9.根据 申请专利范围第1项之化合物,其系: Alloc-pAph-Glu-Arg-Cha-NH2, 烯丙胺羰基-pAph-Glu-Arg-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Arg-Chg-NH2, Alloc-pAph-Glu-Dap[-C(=NH)-NH2]-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Ala[3-C(=NH)-NH2]-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Asn-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Dab-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Dap[-C(=NH)-NH2]-NH2, Alloc-pAph-Glu-Gly-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Thr(Bzl)-NH-(CH2)2-CH(Ph)2, Alloc-pAph-Glu-Dab-NH-(CH2)2-Ph, Alloc-pAph-Glu-Asn-NH-CH2-Chx, Alloc-pAph-Glu-Dap[-C(=NH)-CH3]-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Dab[-C(=NH)-NH2]-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-2-Abu(4-CN)-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Ala(3-CN)-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Asn-1-基甲醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-1-(1-基)乙醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-2-基甲醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-3,4-二氯醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-2-(3-氯苯基)乙醯胺 Alloc-pAph-Glu-Arg(NO2)-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Cys(Bzl)-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Trp-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Phg-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Asn-9-芴基醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-3,5-双-三氟甲基醯胺 Alloc-pAph-Glu-Dap[-C(=NH)-NH2]-Phe[4-C(-S-(CH2)2-S-)-Ph]-NH2, Alloc-pAph-Glu-Cys(Bzl)-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Thr(Bzl)-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Phe(4-NO2)-Cha-NH2, Alloc-pAph-Glu-Asn-3,4-亚甲二氧醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-2-(2-基)乙醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-2-(1-基)乙醯肢 Alloc-pAph-Glu-Asn-2-(2-啶基)乙醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-2,2-二苯基乙醯胺 Alloc-pAph-Glu-Asn-2,4-二氟醯胺,或 Alloc-pAph-Glu-Asn-4-二甲胺基醯胺 或其医药上可接受之盐、醯胺或酯。10.一种制备 根据申请专利范围第1至9项中任一项之化合物之 方法,其包括: a1)由式Fmoc-En-OH化合物(其中n为1.2或3)与附接树脂 之酸敏感性连接基偶合,裂解保护基团Fmoc,由式Fmoc -D1-D2-C(O)OH化合物与所得游离胺基偶合,再次裂解 保护基团Fmoc,或若制备式I中n为0之化合物时,由式 Fmoc-D1-D2-C(0)OH化合物与附接树脂之酸敏感性连接 基偶合,并裂解保护基团Fmoc, a2)由式Fmoc-B1-B2-C(O)OH化合物与a1)步骤得到之游离 胺基偶合,裂解保护基团Fmoc, a3)由式R1-A1-A2-C(O)OH与a2)步骤得到之游离胺基偶合, 及 a4)利用三氟乙酸,自树脂上裂解根据步骤a1)至a3)得 到之化合物,或 b1)由式Fmoc-B1-CHR97-C(O)OPG化合物(式中R97为2-羟羰乙 基且PG为保护基团)之侧链羧酸与附接胺基官能化 树脂之酸敏感性醇型连接基偶合, b2)裂解保护基团PG, b3)由式H2N-D2-D3-En-R2化合物(式中n为0,1,2或3与步骤b2 )所得游离羧酸偶合, b4)裂解保护基团Fmoc, b5)由式R1-A1-A2-C(O)OH化合物与步骤b4)所得游离胺基 偶合,及 b6)利用三氟乙酸,自树脂上裂解根据步骤b1)至b5)得 到之化合物, 或 c1)利用传统医学化学偶合受保护之胺基酸,并利用 相关技艺已知之标准方法脱除保护基团,形成目标 分子, 其中R1,R2,A1,A2,B1,B2,D1,D2,D3及E如申请专利范围第1至 9项之定义,且Fmoc为9-芴甲氧羰基。11.一种作为VIIa 因子之抑制剂之医药组合物,其包含有效量之根据 申请专利范围第1项之化合物或其医药上可接受之 盐为活性成分,及医药上可接受之载体。12.根据申 请专利范围第1至9项中任一项之化合物,或其医药 上可接受之盐,其系用为VIIa因子之抑制剂。13.根 据申请专利范围第1至9项中任一项之化合物或其 医药上可接受之盐,其系用于抑制或降低血液凝块 ,发炎反应,血栓性插塞疾病或血管再狭窄。 |
