增进前列腺素药之安定性

摘要

本发明是关于一种前列腺素药的固体安定剂型，此前列腺素药特别是米索前列醇(Misoprostol,(±)甲基7-[3(α)-羟基-2-β-(4(RS)-4-羟基-4-甲基-反式-l-辛烯-l-基)-氧环戊-lα-基]庚醯酯，(±)methy1 7-[3(α)-hydroxy-2-β-(4(RS)-4-hydroxy-4- methyl-trans-l-octen-l-yl)-oxycyclopent-lα-yl]heptanoate)，其包含氨甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio methacrylate copolymer)。而使用于本发明固体安定剂型之氨甲基丙烯酸酯共聚物包含Eudragit RS系列的共聚物，Eudragit RL系列的共聚物，Eudragit S，Eudragit L，及其混合物。

主权项

1.一种前列腺素药的固体安定医药组合物,包含1至1,000倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物(ammoniomethacrylate copolymer),以1份的前列腺素药计,其中前列腺素药为米索前列醇(Misoprostol, ()甲基7-[3()-羟基-2--(4(RS)-4-羟基-4-甲基-反式-1-辛烯-1-基)-氧环戊-1-基]庚醯酯)。2.根据申请专利范围第1项之固体安定医药组合物,包含10至450倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物。3.根据申请专利范围第1项之固体安定医药组合物,其为缓慢释出型。4.根据申请专利范围第1项之固体安定医药组合物,其中氨甲基丙烯酸酯共聚物系选自Eudragit RS系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物,B型,USP),Eudragit RL系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物,A型,USP),及其混合物。5.根据申请专利范围第4项之固体安定医药组合物,其中Eudragit RS系选自Eudragit RSPM,Eudragit RSPO,Eudragit RS100,Eudragit RS12.5,及其混合物。6.根据申请专利范围第4项之固体安定医药组合物,其中EudragitRS含任何莫耳比例之铵基和甲基丙烯酸酯基7.根据申请专利范围第4项之固体安定医药组合物,其中Eudragit RS含铵基和甲基丙烯酸酯基之莫耳比例为1:40。8.根据申请专利范围第4项之固体安定医药组合物,其中Eudragit RL系选自Eudragit RLPM,Eudragit RLPO,Eudiragit RL100,Eudragit RL12.5,及其混合物。9.根据申请专利范围第4项之固体安定医药组合物,其中EudragitRL含任何莫耳比例之铵基和甲基丙烯酸酯基。10.根据申请专利范围第4项之固体安定医药组合物,其中Eudragit RL含铵基和甲基丙烯酸酯基之莫耳比例为1:20。11.根据申请专利范围第1项之固体安定医药组合物,其中氨甲基丙烯酸酯共聚物系选自Eudragit S(甲基丙烯酸共聚物,B型,USP),Eudragit L(甲基丙烯酸共聚物,A型,USP),及其混合物。12.一种制备前列腺素药之固体安定医药组合物之方法,其包含下列步骤:(1)将前列腺素药溶于有机溶媒中形成溶液,其中前列腺素药为米索前列醇(Misoprostol,()甲基7-[3()-羟基-2--(4(RS)-4-羟基-4-甲基-反式-1-辛烯-1-基)-氧环戊-1-基]庚醯酯);(2)加入氨甲基丙烯酸酯共聚物(ammonio methacrylatecopolymer)至该溶液中形成混合物,搅拌该混合物一段时间;(3)挥发去除有机溶媒,并吹乾挥发后之残余物而得到固体安定医药组合物;(4)乾燥固体安定医药组合物;及(5)磨碎并过筛固体安定医药组合物以得到最终产物。13.根据申请专利范围第12项之方法,其中有机溶媒系选自乙醇、二氯甲烷、及其混合物。14.根据申请专利范围第13项之方法,其中乙醇系选自乙醇200 proof级、乙醇3A级、乙醇USP级、无水乙醇(GR级)、和其混合物。15.根据申请专利范围第12项之方法,其中有机溶媒为无水乙醇(GR级)。16.根据申请专利范围第13项之方法,其中二氯甲烷为二氯甲烷AR级。17.根据申请专利范围第12项之方法,其中添加1至1,000倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物,以1份的前列腺素药计。18.根据申请专利范围第17项之方法,其中添加10至450倍份的氨甲基丙烯酸酯共聚物。19.根据申请专利范围第12项之方法,其中氨甲基丙烯酸酯共聚物系选自Eudragit RS系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物,B型,USP),Eudragit RL系列的共聚物(氨甲基丙烯酸酯共聚物,A型,USP),及其混合物。20.根据申请专利范围第19项之方法,其中EudragitRS系选自Eudragit RSPM,Eudragit RSPO,Eudragit RS100,EudragitRS12.5,及其混合物。21.根据申请专利范围第19项之方法,其中Eudragit RL系选自Eudragit RLPM,Eudragit RLPO,Eudragit RL100,Eudragit RL12.5,及其混合物。22.根据申请专利范围第12项之方法,其中氨甲基丙烯酸酯共聚物系选自Eudragit S(甲基丙烯酸共聚物,B型,USP),Eudragit L(甲基丙烯酸共聚物,A型,USP),及其混合物。23.根据申请专利范围第12项之方法,其中该混合物于步骤(2)中系搅拌1至3小时。24.根据申请专利范围第23项之方法,其中该混合物于步骤(2)中系搅拌2小时。25.根据申请专利范围第12项之方法,其中该固体安定系于40℃至50℃之间的温度下乾燥。26.根据申请专利范围第12项之方法,其中该固体安定剂系乾燥1至3小时。27.根据申请专利范围第12项之方法,其中所得的固体安定剂系贮存于从-80℃至30℃温度下,并以气密性容器来做使用之前的贮存。28.根据申请专利范围第27项之方法,其中所得的固体安定剂系贮存于从-27℃至+5℃温度下。图式简单说明:第一图表示实例7中米索前列醇(Misoprostol)与Eudragit制得的缓释均质颗粒之溶离曲线图;第二图表示实例10中米索前列醇与Eudragit制得的缓释米索前列醇长效锭之溶离曲线图;及第三图表示市售商品米索前列醇之速效型锭剂之溶离曲线图。