一种制备来那度胺的方法

摘要

一种制备来那度胺的方法，先将2-甲基-3-硝基苯甲酸酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，再经溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；然后将L-谷氨酰胺与碳酸二叔丁酯反应获得N-Boc谷氨酸；将N-Boc-谷氨酸在缩合剂和催化剂的存在下获得Boc保护的3-氨基-2,6-哌啶二酮，再与酸反应制得3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐；将3-氨基-2,6-哌啶二酮与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反应获得3-（4-硝基-1,3二氢-1-氧代-2氢-异吲哚-2-基）哌啶-2,6-二酮；最后还原得到来那度胺。本发明的方法获得的产品收率高。

主权项

一种制备来那度胺的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)一个制备2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯的步骤，在所述的制备2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯的步骤中，以2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸为原料，在酰化试剂存在下与甲醇反应获得式1所示的2‑甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯；(2)一个制备2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯的步骤，在所述的制备2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯的步骤中，将上述获得的2‑甲基‑3硝基苯甲酸甲酯与溴化试剂反应，获得式2所示的2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯；(3)一个制备N‑Boc谷氨酸的步骤，在所述的制备N‑Boc谷氨酸的步骤中，以L‑谷氨酰胺为原料，在碱性条件下与碳酸二叔丁酯反应，获得式3所示的N‑Boc谷氨酸；(4)一个制备3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮的步骤，在所述的制备3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮的步骤中，将上述获得的N‑Boc‑谷氨酸在缩合剂和催化剂的存在下进行分子内关环获得式4所示的Boc保护的3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮；(5)一个制备3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮盐酸盐的步骤，在所述的制备3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮盐酸盐的步骤中，将上述获得的Boc保护的3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮与盐酸反应获得式5所示的3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮盐酸盐；(6)一个制备3‑(4‑硝基‑1,3二氢‑1‑氧代‑2氢‑异吲哚‑2‑基)‑2,6‑哌啶二酮的步骤，在所述的制备3‑(4‑硝基‑1,3二氢‑1‑氧代‑2氢‑异吲哚‑2‑基)‑2,6‑哌啶二酮的步骤中，将上述获得的3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮与2‑溴甲基‑3‑硝基苯甲酸甲酯在弱碱性条件下反应获得式6所示的3‑(4‑硝基‑1,3二氢‑1‑氧代‑2氢‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮；(7)一个制备来那度胺的步骤，在所述的制备来那度胺的步骤中，将上述获得的3‑(4‑硝基‑1,3二氢‑1‑氧代‑2H‑异吲哚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的硝基在酸性条件下还原成氨基，获得式7所示的目标产物来那度胺。