一种合成碳青霉烯类抗生素药物中间体的方法

摘要

一种合成碳青霉烯类抗生素药物中间体的方法，涉及一种化合物的合成方法，提供一种以L－苏氨酸和环丙甲酮为起始原料，通过重氮化溴代、环氧化、溴代、胺甲基化、酰胺化、环合、脱保护基等七步反应合成碳青霉烯类抗生素药物中间体(3S，4S，5R)－4－环丙基氧代甲基－3－(1′－羟基乙基)－2β－内酰胺的方法。保护基用较经济的烯丙基代替了二苯甲基和对甲氯基苄基，避免了大当量使用对环境有害的硝酸铈铵作为脱保护基的试剂，改用催化量的三氯化铑试剂就可达到脱保护基的目的，整条反应的原子经济性高，并且，合成路线操作简便，原料易得，反应的立体选择性和区域选择性好，产率较高，实验试剂对环境污染小，较适合工业化生产。

主权项

1.一种合成碳青霉烯类抗生素药物中间体的方法，其特征在于其合成路线如下：包括以下步骤：1)将环丙甲酮2溶于溶剂中，冰盐浴冷却至10～-10℃以下，滴加单质溴，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色有强烈刺激性的油状液体溴代物3；2)将1..0～1.5当量的烯丙基胺与1.0～1.5当量的碱溶于四氢呋喃中，冰盐浴冷却至10～-10℃以下，再将步骤1)制备的溴代物3滴加入反应体系中，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得棕红色油状物，柱层析纯化，得棕色油状物烯丙基胺类化合物4；3)取L-苏氨酸5与1.0～5.0当量的溴化钾，1.5～3.0当量的酸溶于水中，冷阱中冷却至-10℃以下，将1.0～1.5当量的亚硝酸钠滴加入反应体系中，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得橙黄色粘稠液溴代丁酸化合物6；4)溴代丁酸化合物6溶于溶剂中，冷阱中冷却至10～-10℃以下，滴加2.0当量的强碱，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得近乎白色固体环氧丁酸钠盐7；5)无水环氧丁酸钠7溶于溶剂中，冰盐浴中冷却至-10℃以下，滴加1.0～2.0当量的酰氯化试剂反应，滴加2.6当量氢化钙重蒸过的吡啶，滴加步骤2)制备的烯丙基胺类化合物4的四氢呋喃溶液，反应结束后经萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得棕色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物环氧丁酰胺类化合物8；6)环氧丁酰胺类化合物8溶于溶剂中，0℃下滴加1.0～1.5当量的碱，反应结束后经萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色油状物，柱层析纯化，得淡黄色油状物β-内酰胺类化合物9；7)β-内酰胺类化合物9溶于醇类溶剂中，氩气氛下加入0.1～0.5当量的一水合三氯化铑，加热回流，反应结束，减压浓缩，得棕色油状物；加入水解试剂，室温反应，反应结束后经萃取，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得棕色油状物，柱层析纯化，得淡黄色固体β-内酰胺类化合物1。