| 主权项 |
1.一种通式化合物 A1-A2-NH-(CH2)n-B-D 式I 式中: A1表示式IIa,IIb或IIc; 其中: k为0,1,2,3或4之整数; q为1,2或3之整数; R1表示H,含1至4个碳原子之烷基,或R11OOC-烷基,此处 烷基含1至4个碳原子且可能取代于 羰基之位置,及取代基为R17-(CH2)p-基,其中p为0, 1或2,而R17为甲基,COOR12,此 处R12为H或含1至4个碳原子之烷基,及R11为H或含1至6 个碳原子之烷基或基,或 R1表示R13-NH-CO-烷基-,此处烷基含1至4个碳原子且此 处R13为H或含1至4个碳原子之烷基 或-CH2COOR12,此处R12定义如前,或 R1表示R12OOC-CH2-OOC-烷基-,此处烷基含1至4个碳原子 且此处R12定义如前,或 R1表示R14SO2-,Ph(4-COOR12)-SO2-,Ph(3-COOR12)-SO2-,Ph(2-COOK12) -SO2-此处R12定 义如前而R14为含1-4碳原子之烷基,或 R1表示-CO-R15,其中R15为含1-4碳原子之烷基,或 R1表示-CO-OR15,此处R15定义如前,或 R1表示-CO-(CH2)p-COOR12,此处R12定义如前和p为整数0,1 或2,或 R2表示H或含1至4个碳原子之烷基或R21OOC-3lkyl-,此处 烷基含1至4个碳原子及此处R21为H 或含1至4个碳原子之烷基或基; R3表示含1-4个碳原子之烷基,或 R3表示环戊基,环己基或苯基; R4表示H; A2表示式IIIa,IIIb或IIIc结构段 式中: p为整数0,1或2; m为整数1,2,3或4; Y表示亚甲基,或 Y表示伸乙基,或 Y表示伸丙基,或 Y表示-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3定义如前; R5表示H, n为整数1,2,3或4; B表示式IVa或IVb结构段 式中: r为整数0或1; X1表示CH2或NH或不存在; X2表示CH2,NH或C=NH; X3表示NH,C=NH,N-C(NH)-NH2或CH-C(NH)-NH2; X4表示CH2; X5表示C(NH)-NH2; R6为H; D为视需要存在之取代基,Z或(Z)2,其在适当情况下 可取代B中一或多个H原子; Z为氧羰基; 化合物本身或其立体异构物或呈生理可接受性盐 。2.根据申请专利范围第1项之化合物,其中A1为式 IIa或IIb结构段。3.根据申请专利范围第1项之化合 物,其中R1表示R11OOC-烷基-,此处烷基含1至4涸碳原 子 而R11为H。4.根据申请专利范围第1项之化合物,其 中A2为式IIIa结构段。5.根据申请专利范围第1项之 化合物,其中A2为式IIIb结构段。6.根据申请专利范 围第1项之化合物,其中B为式IVa结构段,式中X1,X2和X 4为CH2,X3为 CH-C(NH)-NH2,r为1及n为1。7.根据申请专利范围第1项 之比合物,其中B为式IVa结构段,式中X1,X2和X4为CH2,X3 为 N-C(NH)-NH2,r为0或1而n为1或2。8.根据申请专利范围 第1项之化合物,其中B为式IVb结构段,式中X5为C(NH)- NH2和R6为H而n 为1。9.根据申请专利范围第1项之化合物,其中B为 式IVa结构段,式中X1和X3为NH,X2为C=NH, X4为CH2,r为1而n为2。10.根据申请专利范围第1项之 化合物,其中B为式IVa结构段,式中X1为不存在,X2和X4 为 CH2,X3为N-C(NH)-NH2,r为0而n为1或2。11.根据申请专利 范围第1项之化合物,其中n为1或2;A1为式IIa结构段, 式中k为0或1,R1 表示R11OOC-烷基-,此处烷基含1至4个碳原子,R2表示H, R3表示环己基;A2表示式IIIa结 构段,式中Y表示亚甲基,伸乙基,或正伸丙基,R5表示 H;B表示式IVa结构段,式中X1,X2 和X4为CH2及X3为CH-C(NH)-NH2或N-C(NH)-NH2,r为0或1,或X1和 X3为NH,X2为C=NH,X4为 CH2,r为1,或X1为不存在,X2和X4为CH2,X3为N-C(NH)-NH2,r为0 。12.根据申请专利范围第1项之化合物,其中n为1,A1 为式IIa结构段式中k为0或1,R1表示 R11OOC-烷基-,此处烷基含1至4个碳原子,R2表示H,R3表 示环己基;A2表示式IIIa结构段 式中Y表示亚甲基,伸乙基,或正伸丙基,R5表示H;B表 示式IVb结构段,式中X5表示 C(NH)-NH2而R6为H。13.根据申请专利范围第1项之化合 物,其系选自包括下列之群组: 就此或其立体异构物或呈生理可接受性盐。14.根 据申请专利范围第1项之化合物,其系选自包括下 列之群组: 就此或其立体异构物或呈生理可接受性盐。15.根 据申请专利范围第1项之化合物,其系选自包括下 列之群组: 就此或其立体异构物或呈生理可接受性盐。16.根 据申请专利范围第1项之位合物,其系选自包括下 列之群组: 就此或其立体异构物或呈生理可接受性盐。17.根 据申请专利范围第1项之化合物,其系选自包括下 列之群组: H-(R)Pro-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab H-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab HOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab 就此或其立体异构物或呈生理可接受性盐。18.根 据申请专利范围第1项之化合物,其系选自包括下 列之群组: Boc-(R)Pro-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Pro-Phe-Pab(Z) Boc-(R)Phe-Phe-Pab(Z) MeOOC-CO-(R)Phe-Phe-Pab(Z) BnOOC-CH2-(R)Phe-Phe-Pab(Z) 就此或其立体异构物或呈生理可接受性盐。19.一 种制备如申请专利范围第1.13.14.15.16.17及18项中任 一项化合物之方法,包括 使用标准方法偶合N-端基经保护的胺基酸或三胜 或胺基酸(当使用N-端基经保护的胺基酸 时,其后加入第二按基酸)至下式化合物 H2N──(CH2)n──X 式中n为整数1,2,3或3,X为B,此处B及D之定义如式I,或 带有胍基氮或基氮,其系由胺 保护基(如氧羰基-或第三丁氧羰基-或对甲苯磺 醯基)一-或二保护,或X为可转入B之基, 继以去除保护基或N-端基氮脱去保护,继以烷化N- 端基氮;及若有所需形成生理可接受性盐 ;及于反应获得立体异构物之混合物之例中,可藉 标准层析或再结晶技术选择性分离;及若 有所需,分离单一立体异构物。20.根据申请专利范 围第19项之方法,其系供制备如申请专利范围第1.13 .14.15.16.17 及18项中任一项之化合物,该方法包括: a)(方法Ia)使用标准胜偶合反应偶合N-端基经保 护的二胜(选自式I之A1和A2)示于下式 式中n定义如式I,W1为N-端基胺基保护基(如第三丁 氧羰基和氧羰基)及Q1为-C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2,-C(NH)-NH-W2,-NH-C(NH)-NH2,-NH-C(NH)-NH-W2,-N(W2)- C(NH)-NH-W2 或-NH-C(NW2)-NH-W2,此处W2为胺保护基(如第三丁氧羰 基或氧羰基),或Q1为-CN, -CO-NH2或-CS-NH2,此处各基随后转成基;或Q1为NH2或 NH-W2,此处W2定义如前;此处当 Q1为-NH-W2(此例中W2须在W1之邻位)时脱去W2基之保护 基后藉业界已知方法,胺基随后转成 胍基(获得Q1=-NH-C(NH)-NH2), b)(方法Ib)偶合N-端基经保护的胺基酸(选自式I之A2 及使用标准偶合制备),示于下式 式中n,W1和Q1定义如前,继以W1基脱去保护并与N-端 基胺基酸呈经保护形式偶合获得如上 方法Ia所述之经保护, c)(方法IIa)使用标准胜偶合反应,偶合N-端基经保 护的二胜(选自式I之A1和A2),示如 下式 式中n定义如式I,W1为N-端基胺基保护基(如第三丁 氧羰基和氧羰基)及Q1为-C(NH)-NH2, -C(NW2)-NH-W2,-C(NH)-NH-W2,-NH-C(NH)-NH2,-NH-C(NH)-NH-W2,-N(W2)- C(NH)-NH-W2 或-NH-C(NW2)-NH-W2,此处W2为胺保护基(如第三丁氧羰 基或氧羰基),或Q1为-CN, -CO-NH2或-CS-NH2,此处各基随后转成基;或Q1为NH2或 NH-W2,此处W2定义如前;此处当 Q1为-NH-W2(此例中W2须在W1之邻位)时脱去W2基之保护 基后藉业界已知方法,胺基随后转成 胍基(获得Q1=-NH-C(NH)-NH2), d)(方法IIb)使用标准胜偶合反应偶合N-端基经保 护的胺基酸(选自式I之A2),示如下式 式中n,W1和Q1定义如前,继以W1基脱去保护,及与N-端 基胺基酸(呈经保护形式)偶合,导 致获得如上方法IIa所述经保护的胜, e)(方法IIIa)使用标准胜偶合反应偶合N-端基经保 护的二胜(选自式I之A1和A2)示如下 式 式中n定义如式I,而当X1,X2和X4为CH2时r为0或1;或当X2 和X4为CH2而X1不存在时r为0, W1为N-端基胺基保护基(如第三丁氧羰基和氧羰 基)及Q2为-C(NH)-NH2,-C(NW2)-NH-W2, 或-C(NH)-NH-W2,此处W2为胺保护基(如第三丁氧羰基或 氧羰基),或Q2等于W2,此处于W2 基(于此例W2须在W1之邻位)脱去保护,胺基随后使用 无保护、N-经保护或N,N'-二保护胍化 剂藉业界已知方法转成胍基, f)(方法IIIb)使用标准胜偶合反应,偶合N-端基经 保护的胺基酸(选自式I之A2),示于下 式 式中n,r,X1,X2和X4,W1和Q2定义如前,继以W1基脱去保謢 ,及与N-端基胺基酸(呈经保 护形式)偶合而得如上方法IIIa所述之经保护胜, g)(方法IVa)使用标准胜偶合反应,偶合N-端基经保 护的二胜(选自式I之A1和A2)示于下 式 式中n定义如式I,W1为N-端基胺基保护基(如第三丁 氧羰基或氧羰基)而W3为H或胺基保护 基(如芳基磺醯基,氧羰基,或第三丁氧羰基), h)(方法IVb)使用标准胜偶合反应,偶合N-端基经保 护的胺基酸(选自式I之A2),示如下式 式中n,W1和W3义如前,继以W1基脱去保护并与N-端基 胺基酸(呈经保护形式)偶合得方法IVa 所述经保护的胜, 依所用Q1基或Q2基性质而定,终化合物可以下列方 式之任一方式制备:去除保护基(当Q1= -C(NH)-NH2,-C(NW2)-NH-W2,-C(NH)-NH-W2,-NH-C(NH)-NH2,-NH-C(NH)-NH -W2, -N(W2)-C(NH)-NH-W2或-NH-C(NW2)-NH-W2,或W1基选择性脱去保 护(例如当Q1或Q2= -C(NW2)-NH-W2,-C(NH)-NH-W2,-NH-C(NH)-NH-W2,-N(W2)-C(NH)-NH-W2或 -NH-C(NW2)-NH-W2(W2于本例须位在W1之邻位),继以烷化N- 端基氮,及若有所需脱去保护。21.根据申请专利范 围第1.13.14.15.16.17及18项中任一项之化合物,其系用 作抗凝血 剂或抗血栓剂。22.根据申请专利范围第1.13.14.15.16 .17及18项中任一项之化合物,其系用作消炎剂 。23.一种作为抗凝血剂或抗血栓剂之医药组合物, 包括有效量之如申请专利范围第1.13.14 、15.16.17及18项中任一项之化合物连同一种或多种 医药载剂。24.一种作为消炎剂之医药组合物,包括 有效量之如申请专利范围第1.13.14.15.16.17 及18项中任一项之化合物连同一种或多种医药载 剂。25.根据申请专利范围第1.13.14.15及16项中任一 项之化合物,其系用作活性成分用于制 造供抑制人体或动物体之凝血用之医药制剂。 26.根据申请专利范围第1.17及18项中任一项之化合 物,其系用作活性成分用于制造抑制人 体或动物体之动素原用之医药制剂。27.一种于 需要抑制凝血之人体或动物体获取抑制之医药 组合物,其包括抑制有效量之如 申请专利范围第1.13.14.15及16项中任一项之化合物 。28.一种于需要抑制动素原之人体或动物体获 取抑制之医药组合物,其包括抑制有效量之 如申请专利范围第1.17及18项中任一项之化合物。 29.一种下式之化合物: 或就此,或其具有基,其于氮上经氧羰基或第 三丁氧羰基单次或双重保护,或呈盐形式 。30.根据申请专利范围第29项之化合物,其系用作 合成丝胺酸蛋白抑制剂之起始物料。31.一种下 式化合物: 或就此,或其具有基,其于氮上经氧羰基或第 三丁氧羰基单次或双重保护,或呈盐形式 。32.根据申请专利范围第31项之化合物,其系用作 合成丝胺酸蛋白抑制剂之起始物料。33.一种下 式化合物: 式中n为1或2而s为0或1, 或就此,或其具有基,其于氮上经氧羰基或第 三丁氧羰基单次或双重保护,或呈盐形式 。34.根据申请专利范围第33项之化合物,其系用作 合成丝胺酸蛋白抑制剂之起始物料。35.一种化 合物4-胺乙基-1-氧羰甲基六氢 啶,其为盐的形 式或在其它氮上用氧羰基 保护。36.一种化合物,其为(3RS)-1-(N-氧羰甲基) -3-胺甲基 咯啶,(3RS)-1-(N-氧羰甲 基)-3-胺乙基 咯啶,3-胺甲基-1-(N-氧羰甲基) 三亚甲五胺,3-胺乙基-1-(N-氧 羰甲基)三亚甲五胺或以盐的形式或在其它氮上 用氧羰基保护。 |
