苯甲酰胺类似物,用作PARP(ADP－核糖基转移酶,ADRPT)DNA修复酶抑制剂

摘要

本发明公开了一类3-氧基苯甲酰胺化合物(I)以及相关的喹唑啉酮化合物(II)，其可以作为强力的DNA修复酶多聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP酶(EC2.4.2.30)的抑制剂，并且因此其可提供有用的治疗化合物，用于与DNA-损伤细胞毒药物或放射治疗结合使用以增强后者的效果。公开的化合物包括3-苄氧基苯甲酰胺、3-氧基苯甲酰胺，其中5个或更多的亚甲基基团的链终止于卤素原子或嘌呤-9-基基团、某些苯并噁唑-4-羧酰胺化合物以及某些喹唑啉酮化合物。在式(I)中X和Y可一起形成桥-X-Y-来代表(a)、(b)或(c)，其中R5为H、烷基、芳基或芳烷基。$#!

主权项

1.使用这里所述化合物生产抑制多聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(还被称作ADP-核糖基转移酶或ADPRT)来用于治疗的医药或兽医用制剂的用途，该酶的抑制构成了治疗的一个重要因素，所述化合物提供了活性PARP酶抑制剂并且是具有通用结构式I的3-取代的氧基苯甲酰胺化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于(i)Y为氢，并且X为-CH₂-Z其中Z代表含有至少4个碳原子的烷基、选择性取代的芳烷基、-CH＝CHR(其中R为H、烷基或选择性取代的苯基基团)、环己基、或具有结构式III的基团其中R₁为选自H、烷氧基、NO₂、N₃、NH₂、NHCOR₃(R₃为烷基或芳基)、CO₂R₄(R₄为H或烷基)、烷基、羟基烷基、CW₃或W(W为卤素)、以及CN，并且其中R₂为H或者其中R₁和R₂一起代表与相邻环的C桥连的-O-CHR₅-O-基团，而R₅为H、烷基或选择性取代的芳烷基或芳基；或者(ii)Y为氢，并且X为-(CH₂)_n-Z其中n在5至12的范围内，并且Z为卤素或嘌呤-9-基基团；或者(iii)Y和X一起形成桥-Y-X-，其代表基团或-或其中R₅如上所述。